Dispositivo de administración transdérmica de opioides con resistencia al abuso.

Dispositivo de administración transdérmica que comprende: una capa de matriz polimérica que comprende unagonista opioide con microesferas entremzcladas que comprenden antagonista opioide,

en donde el antagonistaopioide es no liberable cuando el dispositivo de administración transdérmica se aplica por vía tópica e intacto, yen donde las microesferas se encuentran en un tamaño medio de entre 1 y 300 μm de diámetro

Dispositivo de administración transdérmica de opioides con resistencia al abuso Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a dispositivos de administración transdérmica útiles para administrar un agonista opioide al mismo tiempo que se reduce el potencial de abuso.

Antecedentes de la invención [0002] En la técnica son conocidas formulaciones de opioides de liberación sostenida y las mismas proporcionan un periodo de efecto farmacológico más prolongado que el que se experimenta comúnmente después de la administración de preparaciones de liberación inmediata del opioide. Dichos periodos de eficacia más prolongados que se logran con formulaciones de liberación sostenida pueden proporcionar muchas ventajas terapéuticas que no se logran con preparaciones correspondientes de liberación inmediata.

Un planteamiento para la administración sostenida de un agente terapéuticamente activo es el uso de un dispositivo de administración transdérmica, tal como un parche transdérmico. Ciertos dispositivos transdérmicos comercialmente disponibles que administran, por ejemplo, escopolamina o nitroglicerina, comprenden un reservorio interpuesto entre un refuerzo impenetrable y una cara membranosa, y se fijan habitualmente a la piel por medio de un gel adhesivo.

En los últimos años, la administración transdérmica ha alcanzado una aceptación cada vez mayor en la gestión de síndromes con dolor crónico, por ejemplo, cuando se prescribe una analgesia de veinticuatro horas al día. Se conocen dispositivos de administración transdérmica en los cuales un analgésico opioide es el ingrediente activo. En general, un dispositivo de administración transdérmica contiene un agente terapéuticamente activo (por ejemplo, un analgésico opioide) en un reservorio o matriz, y un adhesivo que permite pegar el dispositivo transdérmico a la piel, permitiendo el paso del agente activo desde el dispositivo a través de la piel del paciente. Una vez que el agente activo ha penetrado en la capa de la piel, el fármaco es absorbido en la corriente sanguínea, donde puede ejercer un efecto farmacoterapéutico deseado tal como analgesia. Entre los ejemplos de patentes de este sector se incluyen la patente U.S. n.º 4.588.580 concedida a Gale, que describe dispositivos de administración transdérmica para la administración de fentanilo o sus derivados analgésicamente eficaces; la patente U.S. n.º 5.908.846 concedida a Bundgaard, que describe una preparación tópica de derivados de morfina en asociación con un vehículo en forma de un parche transdérmico; la patente U.S. n.º 4.806.341 concedida a Chien et al., que describe la administración transdérmica de analgésicos narcóticos o antagonistas opioides usando un dispositivo que comprende una capa de refuerzo, una capa contigua de una matriz polimérica sólida que contiene analgésicos narcóticos morfínicos o antagonistas y potenciadores de la permeabilidad cutánea, y un polímero adhesivo; la patente U.S. n.º 4.626.539 concedida a Aunst et al., que describe parches transdérmicos que contienen un gel, loción o crema compuesta por un opioide, un potenciador de la penetración, y un vehículo farmacéutico tal como propilén glicol; y las patentes U.S. n.º 5.968.547, 6.231.886 y

6.344.212 concedidas a Reder et al., que describen dispositivos de administración transdérmica que contienen buprenorfina para proporcionar una gestión prolongada del dolor.

Uno de los dispositivos transdérmicos de analgésicos opioides comercialmente disponible, comercializado en los Estados Unidos, es el parche de Duragesic®, el cual contiene fentanilo como agente activo (disponible comercialmente en Janssen Pharmaceutical) . El parche de Duragesic® está adaptado para proporcionar analgesia hasta entre 48 y 72 horas.

Una de las preocupaciones principales asociadas al uso de opioides es el abuso de dichos fármacos, y el desvío de estos fármacos desde un paciente que necesite dicho tratamiento hacia un no paciente, por ejemplo, hacia un no paciente para ser usados ilícitamente. En la técnica se ha reconocido que se puede abusar de formulaciones transdérmicas de opioides cuando el dispositivo de administración se manipula indebidamente (por ejemplo, masticando, rasgando, o extrayendo el fármaco) para liberar el opioide con vistas a su uso ilícito (por ejemplo, para uso oral o parenteral) . Adicionalmente, se han producido informes de dispositivos de administración transdérmica de fentanilo previamente “usados” de los que subsiguientemente se ha abusado por su exceso remanente.

La patente U.S. n.º 5.236.714 concedida a Lee et al. y la patente U.S. n.º 5.149.538 concedida a Granger et al. describen dispositivos de administración transdérmica de agonistas opioides, que supuestamente presentan una reducción del potencial de abuso.

Existe una necesidad de un dispositivo de administración transdérmica de opioides que presente una reducción del potencial de abuso del opioide contenido en el dispositivo.

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Objetivos y resumen de la invención [0009] Es un objetivo de la presente invención proporcionar un dispositivo de administración transdérmica que contenga un analgésico opioide, y que presente un potencial reducido de abuso.

Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar un método de tratamiento del dolor con un dispositivo de administración transdérmica que contenga opioides y que presente un potencial reducido de abuso.

Según los objetivos anteriores y otros, la presente invención se refiere a un dispositivo de administración transdérmica tal como se define en la reivindicación 1.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un dispositivo de administración transdérmica que comprende una capa contenedora de fármaco que comprende una cantidad eficaz de un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa contenedora de fármaco, comprendiendo las microesferas un antagonista opioide y siendo visualmente indiscernibles en la capa contenedora de fármaco.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un dispositivo de administración transdérmica que comprende una capa de refuerzo; y una capa contenedora de fármaco en contacto con una superficie de la capa de refuerzo, comprendiendo la capa contenedora de fármaco una cantidad eficaz de un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa contenedora de fármaco, comprendiendo las microesferas un antagonista opioide y un polímero seleccionado del grupo consistente en poliésteres, poliéteres, poli (ortoésteres) , polisacáridos, ciclodextrinas, quitosanos, poli (Σ-caprolactonas) , polianhídridos, albúmina, mezclas y copolímeros de los mismos, presentándose las microesferas en un tamaño medio de entre 1 y 300 μm.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere además a un dispositivo de administración transdérmica que comprende una capa de refuerzo; y una capa contenedora de fármaco en contacto con una superficie de la capa de refuerzo, comprendiendo la capa contenedora de fármaco una cantidad eficaz de un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa contenedora de fármaco, comprendiendo las microesferas un antagonista opioide dispersado en una matriz polimérica, presentándose las microesferas en un tamaño medio de entre 1 y 300 μm.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un dispositivo de administración transdérmica que comprende una capa de refuerzo; y una capa contenedora de fármaco conectada a una superficie de la capa de refuerzo, comprendiendo la capa contenedora de fármaco una cantidad eficaz de un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa contenedora de fármaco, presentándose las microesferas en un tamaño medio de entre 1 y 300 μm y comprendiendo un antagonista opioide. En una realización de este tipo, el tamaño de las microesferas que contienen antagonista no será fácilmente discriminado con respecto al agonista opioide por parte de un consumidor abusivo en un intento de abusar del agonista opioide contenido en el dispositivo transdérmico.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un dispositivo de administración transdérmica que comprende una capa de refuerzo; y una capa contenedora de fármaco en contacto con una superficie de la capa de refuerzo, comprendiendo la capa contenedora de fármaco una cantidad eficaz de un agonista opioide y una pluralidad de microesferas dispersadas en la capa contenedora de fármaco, consistiendo esencialmente, las microesferas, en un antagonista opioide y un polímero seleccionado del grupo consistente en poliésteres,... [Seguir leyendo]

1. Dispositivo de administración transdérmica que comprende: una capa de matriz polimérica que comprende un agonista opioide con microesferas entremzcladas que comprenden antagonista opioide, en donde el antagonista opioide es no liberable cuando el dispositivo de administración transdérmica se aplica por vía tópica e intacto, y en donde las microesferas se encuentran en un tamaño medio de entre 1 y 300 μm de diámetro.

2. Dispositivo de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que el agonista opioide y el antagonista opioide no se pueden identificar fácilmente por inspección visual. 10

3. Dispositivo de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que las microesferas se encuentran en un tamaño medio de entre 125 y 200 μm de diámetro.

4. Dispositivo de administración transdérmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las

microesferas comprenden además un polímero seleccionado del grupo consistente en poliésteres, poliéteres, poli (ortoésteres) , polisacáridos, ciclodextrinas, quitosanos, poli (Σ-caprolactonas) , polianhídridos, albúmina, mezclas y copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos.

5. Dispositivo de administración transdérmica de la reivindicación 4, en el que las microesferas consisten esencialmente en el antagonista opioide y un polímero seleccionado del grupo consistente en poliésteres, poliéteres, poli (ortoésteres) , polisacáridos, ciclodextrinas, quitosanos, poli (Σ-caprolactonas) , polianhídridos, albúmina, mezclas y copolímeros de los mismos.

6. Dispositivo de administración transdérmica de la reivindicación 4, en el que el antagonista opioide está 25 dispersado en las microesferas.

7. Dispositivo de administración transdérmica de la reivindicación 4, en el que el antagonista opioide se libera por

(i) degradación del polímero al producirse la ingestión oral del dispositivo de administración transdérmica en 30 el medio ácido del estómago, en donde las microesferas comprenden un poli (ortoéster) ;

(ii) degradación del polímero por escisión enzimática en el tracto gastrointestinal, en donde las microesferas comprenden un polisacárido o protéina;

(iii) inmersión del dispositivo de administración transdérmica en éter dietílico; o

(iv) disolución de las microesferas con saliva al producirse un abuso intraoral. 35

8. Dispositivo de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que el antagonista opioide se hace liberable si el dispositivo de administración transdérmica se mastica, se empapa, se perfora, se rasga, o se somete a cualquier otro tratamiento que altere la integridad de las microesferas.

9. Dispositivo de administración transdérmica de la reivindicación 8, en el que el efecto del agonista opioide se bloquea por lo menos parcialmente cuando el dispositivo de administración se mastica, se machaca o se disuelve en un disolvente, o se somete a cualquier otro tratamiento que altere la integridad de las microesferas, y se administra oral, intranasal, parenteral o sublingualmente.

10. Dispositivo de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que el antagonista opioide es naltrexona o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma.

11. Dispositivo de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que la matriz comprende un material seleccionado del grupo consistente en polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros 50 de etileno/etilacrilato, copolímeros de acetato de etilenvinilo, siliconas, caucho, homo-, co-o polímeros en bloque sintéticos de tipo caucho, ésteres poliacrílicos y los copolímeros de los mismos, poliuretanos, poliisobutileno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímero de cloruro de vinilo–acetato de vinilo, polímero de polimetacrilato (hidrogel) , cloruro de polivinilideno, poli (tereftalato de etileno) , copolímero de etileno–alcohol vinílico, copolímero de etileno–viniloxietanol, siliconas (por ejemplo, copolímeros de silicona tales como 55 copolímeros de polisiloxano–polimetacrilato) , polímeros de celulosa (por ejemplo, etil celulosa, y ésteres de celulosa) , policarbonatos, politetrafluoroetileno y mezclas de los mismos.

12. Dispositivo de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que el agonista opioide se selecciona del grupo consistente en fentanilo, buprenorfina, sufentanil, hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona,

levoríanol, meperidina, metadona, oximorfona, dihidrocodeína, tramadol, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.

13. Dispositivo de administración transdérmica de la reivindicación 12, en el que el agonista opioide se selecciona del grupo consistente en fentanilo o buprenorfina, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas 65 de los mismos.

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14. Dispositivo de administración transdérmica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el polímero tiene un peso molecular de entre 1 KD y 100 KD.

15. Dispositivo de administración transdérmica de la reivindicación 14, en el que el polímero tiene un peso molecular de entre 5 KD y 60 KD.

16. Dispositivo de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que una cantidad del antagonista en una microesfera individual está entre el 5 % y el 70 % en peso. 10

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