Ácido hialurónico cationizado.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2006/322995.
Solicitante: SHISEIDO COMPANY LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 5-5, GINZA 7-CHOME CHUO-KU, TOKYO 104-0061 JAPON.
Inventor/es: YOKOKAWA, YOSHIHIRO, MATSUMOTO,Tetsunori, MORI,YUICHIRO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61L27/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61L PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES U OBJECTOS EN GENERAL; DESINFECCION, ESTERILIZACION O DESODORIZACION DEL AIRE; ASPECTOS QUIMICOS DE VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS; MATERIALES PARA VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS (conservación de cuerpos o desinfección caracterizada por los agentes empleados A01N; conservación, p. ej. esterilización de alimentos o productos alimenticios A23; preparaciones de uso medico, dental o para el aseo A61K). › Materiales para prótesis o para revestimiento de prótesis (prótesis dentales A61C 13/00; forma o estructura de las prótesis A61F 2/00; empleo de preparaciones para la fabricación de dientes artificiales A61K 6/80; riñones artificiales A61M 1/14).
- C08B37/08 QUIMICA; METALURGIA. › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES. › C08B POLISACARIDOS; SUS DERIVADOS (polisacáridos que contienen menos de seis radicales sacáridos unidos entre sí por enlaces glucosídicos C07H; procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas C12P 19/00; producción de celulosa D21). › C08B 37/00 Preparación de polisacáridos no previstos en los grupos C08B 1/00 - C08B 35/00; Sus derivados (celulosa D21). › Quitina; Sulfato de condroitín; Acido hialurónico; Sus derivados.
PDF original: ES-2409065_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Ácido hialurónico cationizado
Campo de la invención La presente invención se refiere a un ácido hialurónico cationizado en el que se introduce un grupo catiónico en ácido hialurónico.
Antecedentes de la invención El ácido hialurónico es un polímero en el que una N-acetil-D-glucosamina y un ácido D-glucurónico están unidos juntos para formar una unidad, y varias unidades están unidas repetidamente como se representa por la siguiente fórmula (I) .
El ácido hialurónico tiene una propiedad polianiónica debido a la presencia de grupos carboxilo derivados de ácido glucurónico. Se sabe que, usando dicha propiedad polianiónica, puede formarse un gel de complejo poliión insoluble en agua combinando ácido hialurónico con una sustancia policatiónica en agua.
En la bibliografía de patente 1, por ejemplo, se desvela una cápsula de gel de ácido hialurónico que encierra un fármaco, en que se forma una película de complejo poliión con una sustancia catiónica sobre la superficie del gel de ácido hialurónico gel.
Además, en la bibliografía de patente 2, una preparación de liberación sostenida usando un complejo poliión de ácido hialurónico y un derivado de poli (ácido acrílico) catiónico como vehículo farmacéutico.
Además, aplicaciones para materiales médicos tales como adhesivos médicos, agentes de fijación y agentes de prevención de adhesión se ha informado en las bibliografías de patente 3 a 5.
El ácido hialurónico es excelente en seguridad biológica y biocompatibilidad porque está ampliamente distribuido en tejidos conectivos de un cuerpo vivo, incluyendo el ser humano. Se desea que una sustancia catiónica asociada con ácido hialurónico en la formación de un complejo poliión también sea excelente en seguridad biológica y biocompatibilidad.
La quitosana, que es una quitina desacetilada, y la celulosa aminada se conocen como polímeros catiónicos derivados de material del cuerpo vivo. Sin embargo, se ha deseado un polímero catiónico mucho más cercano al componente del cuerpo humano.
Bibliografía de patente 1: publicación de patente no examinada japonesa H06-254381
Bibliografía de patente 2: publicación de patente no examinada japonesa H07-33682
Bibliografía de patente 3: publicación de patente no examinada japonesa 2000-5296
Bibliografía de patente 4: publicación de patente no examinada japonesa 2000-116765
Bibliografía de patente 5: publicación de patente no examinada japonesa 2002-638
Divulgación de la invención Problema a resolver por la invención La presente invención se hizo en vista del problema mencionado anteriormente de la técnica previa, y un objeto de la misma es proporcionar un polímero catiónico que sea mucho más cercano al componente del cuerpo humano, y capaz de formar un complejo poliión junto con un material biocompatible aniónico, tal como ácido hialurónico.
Medio para resolver el problema Para lograr el objeto mencionado anteriormente, los presentes inventores intentaron introducir un grupo catiónico de amonio cuaternario en ácido hialurónico y consiguieron obtener un ácido hialurónico. Posteriormente, los presentes
inventores descubrieron que el ácido hialurónico cationizado puede formar un gel de complejo poliión junto con ácido hialurónico en presencia de agua, que provocó la finalización de la presente invención.
Es decir, un ácido hialurónico cationizado de acuerdo con la presente invención es un ácido hialurónico en el que al menos una parte de los átomos de hidrógeno hidroxílico del ácido hialurónico está remplazada con un grupo que tiene un grupo catiónico de amonio cuaternario.
El ácido hialurónico cationizado de la presente invención está representado preferiblemente por la siguiente fórmula (1) :
en la que A representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente representado por la siguiente fórmula (2) :
en la que R1 representa un grupo alquileno que tiene de 3 a 5 átomos de carbono que pueden tener un grupo hidroxilo, y cada R2, R3 y R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y
un grado promedio de sustitución con el sustituyente es 0, 1 o más por una unidad de ácido hialurónico.
Además, el ácido hialurónico cationizado de la presente invención se obtiene preferiblemente haciendo reacción el 15 ácido hialurónico con un agente cationizante representado por la siguiente fórmula (3) :
en la que cada R2, R3 y R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y X representa un átomo de halógeno.
El complejo poliión de acuerdo con la presente invención se forma con cualquier ácido hialurónico cationizado mencionado anteriormente y un material biocompatible aniónico. Los materiales biocompatibles aniónicos preferibles incluyen ácido hialurónico.
El ácido hialurónico cationizado de la presente invención puede formar un complejo poliión con un material aniónico tal como ácido hialurónico en presencia de agua y puede esperarse su utilización para diversos tipos de aplicaciones en que se usa convencionalmente un hidrogel. Por ejemplo, el complejo poliión del ácido hialurónico cationizado con ácido hialurónico es un hidrogel insoluble en agua y consta principalmente de ácido hialurónico que existe en un cuerpo humano. Por tanto, tiene excelente seguridad biológica y biocompatibilidad y se preferible en los campos tales como farmacéutica, asistencia médica, higiene, alimentación y cosmética.
Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es un espectro de 1H RMN de un ácido hialurónico cationizado (Ejemplo de preparación 1) de acuerdo con la presente invención.
Mejor modo de realizar la invención Un ácido hialurónico cationizado de la presente invención es un ácido hialurónico en el que al menos una parte de los átomos de hidrógeno hidroxílico del ácido hialurónico está remplazada con un grupo que tiene un grupo catiónico de amonio cuaternario.
Ejemplos preferibles para el ácido hialurónico cationizado de la presente invención incluyen un ácido hialurónico cationizado que tiene la estructura representada por la fórmula mencionada anteriormente (1) .
En la fórmula (1) , A representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente representado por la fórmula mencionada anteriormente (2) . Un grado promedio de sustitución con el sustituyente representado por la fórmula (2) es preferiblemente 0, 1 o más por una unidad de ácido hialurónico, y más preferiblemente 1 o más por una unidad.
En la fórmula (2) , R1 representa un grupo alquileno que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y puede tener un grupo hidroxi. Ejemplos preferibles para R1 incluyen -CH2CH (OH) CH2-.
Cada R2, R3 y R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
"n" es un número entero positivo que representa un grado de polimerización. Aunque el peso molecular del ácido hialurónico usado no está particularmente limitado, es normalmente de aproximadamente 100.000 a aproximadamente 3.000.000.
El ácido hialurónico cationizado de la presente invención puede sintetizarse haciendo reaccionar ácido hialurónico con un agente cationizante.
Un procedimiento para producir el ácido hialurónico usado como material de partida no está particularmente limitado. El ácido hialurónico se fabrica industrialmente por extracción de tejido vivo, tal como cresta de gallo o por cultivo de microorganismos. Además, está disponible en el mercado un hialuronato, tal como sal sódica. En la presente invención, puede usarse ácido hialurónico o una sal del mismo.
El agente cationizante no está particularmente limitado siempre que sea un compuesto que tenga un grupo catiónico de amonio cuaternario y un grupo reactivo para un grupo hidroxilo de ácido hialurónico. La cantidad del agente cationizante usada puede establecerse apropiadamente dependiendo de un grado deseado de sustitución: es normalmente 0, 1 veces o más (proporción molar) por una unidad de ácido hialurónico, y más preferiblemente 1 vez o más (proporción molar) .
Ejemplos preferidos de agentes cationizantes incluyen haluro de glicidiltrialquilamonio representado en la fórmula mencionada anteriormente (3) .
En la fórmula (3) , cada R2, R3 y R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. X representa un átomo de halógeno, incluyendo Cl, Br, I, y similares, preferiblemente Cl. Ejemplos específicos incluyen cloruro de glicidiltrimetilamonio, cloruro de glicidiltrietilamonio y cloruro de glicidiltripropilamonio.
Cuando se usa haluro de glicidiltrialquilamonio como agente cationizante, la reacción... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un ácido hialurónico cationizado, en el que al menos una parte de los átomos de hidrógeno hidroxílico del ácido hialurónico está remplazada con un grupo que tiene un grupo catiónico de amonio cuaternario.
2. El ácido hialurónico cationizado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido hialurónico cationizado está representado por la siguiente fórmula (1) :
en la que A representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente representado por la siguiente fórmula (2) :
en la que R1 representa un grupo alquileno que tiene de 3 a 5 átomos de carbono que puede tener un grupo 10 hidroxilo, y cada R2, R3 y R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; y
un grado promedio de sustitución con el sustituyente es 0, 1 o más por una unidad de ácido hialurónico.
3. El ácido hialurónico cationizado de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el ácido hialurónico cationizado se obtiene haciendo reaccionar ácido hialurónico con un agente cationizante representado por la siguiente fórmula (3) :
en la que cada R2, R3 y R4 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y X representa un átomo de halógeno.
4. Un complejo poliión, que está formado con el ácido hialurónico cationizado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un material biocompatible aniónico.
5. El complejo poliión de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el material biocompatible aniónico es ácido hialurónico.
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