3-heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propilaminas y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R4 es H o CO-R8; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; y R8 esalquilo C1-6.

3. heteroaril-3-hidroxi-2-amino-propilaminas y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y/o inmunoestimulante Antecedentes de la invención Reivindicación de Prioridad: la presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos número de serie 60/647.271 presentada el 26 de enero de 2005.

Campo de la invención La presente invención se refiere 1-heteroaril-1-hidroxi-2, 3-diamino-propilaminas y compuestos relacionados que tienen actividad analgésica y en algunos casos inmunoestimulante.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principio activo para aliviar o eliminar el dolor en mamíferos y/o estimular el sistema inmunitario en mamíferos y a métodos para usar dichas composiciones farmacéuticas como analgésicos y/o inmunoestimulantes.

Antecedentes de la técnica El 1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolino-1-propanol (PDMP) fue descubierto por Vunam, R. R. y Radin, N., Chem.

Phys. Lipids, 26, 265-278, 1980. La preparación de PDMP se describe en J. et al., J. Lipid Res. 28, 565-571, 1987; Radin, A. et. al., NeuroProtocols, 3 (2) , 145-55, 1993; Radin, A. et. al., J. Lipid Res. 36, 611-621, 1995 y el documento US 5916911.

PDMP

mezcla de isómeros DL-eritro y DL-treo Estos derivados inhiben la formación de glucosilceramida (GlcCer) inhibiendo la enzima GlcCer sintasa, reduciendo de este modo el nivel de glicoesfingolípidos. Los isómeros más activos tienen la configuración R, R- (D-treo) -. Durante la síntesis se producen cuatro enantiómeros. Debido a que solamente los enantiómeros D-treo están activos en la inhibición de glucosilceramida sintasa, se realizó resolución de los inhibidores de D-treo activos por cromatografía quiral.

Además, D-treo-PDMP tiene actividad antitumoral mediante inhibición de la biosíntesis de glicoesfingolípidos como se describe en Inokuchi J., Cancer Letters 38 (1-2) , 23-30, 1987.

L-treo-PDMP D-treo-PDMP

Además, también se ha indicado que D-treo-PDMP suprime la función sináptica en Mizutani A. et al, Biochem. 30 Biophys. Res. Commun., 222, 494-498, 1996.

La preparación de D-treo-PDMP enantioméricamente puro se ha presentado por Mitchell, Scott A. [J. Org. Chem., 63 (24) , 8837-8842, 1998]; Miura, T. et al, [Bioorg. Med. Chem., 6, 1481-1498, 1998]; Shin, S. et al., [Tetrahedron asymmetr y , 11, 3293-3301, 2000]; documento WO 2002012185.

L-treo-PDMP es un agente para tratar enfermedades neuronales, documento WO 95/05177. También se describe que este compuesto es un agente para proteger el cerebro en el documento US 6407064. Además el tratamiento con L-treo-PDMP después de isquemia de prosencéfalo transitoria en ratas alivió el déficit de una memoria espacial bien aprendida por una tarea de laberinto de 8 ramas, lo que sugiere un potencial para trastornos neurodegenerativos como se describe en Inokuchi et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 845 (1) , 219-224, 1998 y documento JP 10324671 (Seikagaku Kogyo Co.) .

Una síntesis estereoselectiva de D-treo-PDMP enantioméricamente puro también se ha descrito por Shin, S. et al., Tetrahedron asymmetr y , 11, 3293- 3301, 2000 y en el documento WO 2002012185, la etapa clave es la escisión regioselectiva mediante nucleófilos de nitrógeno, como morfolina, del enlace C (3) -N de aziridin-2-metanoles no activados, enantioméricamente puros.

Por otro lado, la síntesis de (1S, 2S) -1-fenil-2-decanoilamino-3-morfolino-1-propanol enantioméricamente puro (L-treo-PDMP) a partir de L-serina también se ha descrito por Mitchell, Scott A., J. Org. Chem., 63 (24) , 8837-8842, 1998.

Otros métodos conocidos para obtener L-treo-PDMP se describen en Miura, T. et al., Bioorg. Med. Chem., 6, 1481-1498, 1998 y en el documento JP-A-9-216858. L-treo-PDMP es un agente para tratar enfermedades neuronales, documento WO 95/05177. También se describe que este compuesto es un agente para proteger el cerebro en el documento US 6407064. Además el tratamiento con L-treo-PDMP después de isquemia de prosencéfalo transitoria en ratas alivió el déficit de una memoria espacial bien aprendida por una tarea de laberinto de 8 ramas, lo que sugiere un potencial para trastornos neurodegenerativos como se describe en Inokuchi et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 845 (1) , 219-224, 1998 y documento JP 10324671 (Seikagaku Kogyo Co.) .

Se describieron síntesis de (1S, 2S) -treo- y (1R, 2S) -eritro-1-fenil-2-palmitoilamino-3-N-morfolino-1-propanol (PPMP) partiendo de aldehído de Gamer de L-serina, por Nishida, A., Synlett, 4, 389- 390, 1998.

L-treo-PPMP D-eritro-PPMP

Se ha descubierto que compuestos con grupos acilo grasos de cadena más larga (que decanoílo) son sustancialmente más eficaces como inhibidores de GCS. Se obtuvieron en primer lugar análogos de D-treo-1-fenil-2palmitoilamino-3-pirrolidino-1-propanol (P4 o PPPP) por una reacción de Mannich como se describe por Abe, A. et

al., J. Biochem., 111, 191-196, 1992 o en los documentos US 5916911 y WO 2001004108.

D-treo-P4

La preparación de D-treo-4'-hidroxi-P4, uno de los inhibidores más potentes de GCS, fue descrito por Lee, L. et al.,

J. Biol Chem, 274, 21, 14662-14669, 1999. Además, se diseñó y ensayó una serie de sustituciones de dioxano. Éstas incluian 3', 4'-metilenodioxifenil-3', 4'-etilenodioxifenil- y homólogos sustituidos de 3', 4'-trimetilenodioxifenilo.

D-treo-4'-hidroxi-P4

La síntesis de D-treo-1-fenil-2-benciloxicarbonilamino-3-pirrolidino-1-propanol enantioméricamente puro (PBPP) y D-treo-P4 y sus análogos a partir de N-benciloxicarbonil-D-serina, fue descrito por Jimbo M. et al., J. Biochem., 127 (3) , 485-91, 2000 y en el documento EP 782992 (Seikagaku Kogyo Co.) . PBPP se describe como un potente inhibidor de GCS.

Se describieron nuevos profármacos de derivados de P4 en los documentos US 20020198240 y WO 2002062777. Se describieron síntesis de D-treo-etilenodioxi-P4 y D-treo-p-metoxi-P4 enantioméricamente puros por Husain A. y

Ganem B., Tetrahedron Lett, 43, 8621-8623, 2002. Las etapas clave son unas adiciones syn altamente selectivas de reactivos de Grinard de arilo a aldehído de Garner.

Se describieron síntesis diastereoselectivas de análogos de P4 en los documentos US 03/0153768 y

WO 2003045928 (Genzyme Corp.) ; Se prepararon oxazolinas I [R1 = arilo sustituido o sin sustituir; R2, R3 = H, alifático sustituido o sin sustituir; NR2R3 = heterocíclico] como intermedios para inhibidores de glucosiltransferasa de P4 a partir de R1CHO y R2R3NCOCH2CN. Por lo tanto, se trató isocianoacetato de metilo, CNCH2CO2Me, con pirrolidina y la amida se trató con 1, 4-benzodioxano-6-carboxaldehído, seguido de hidrólisis de la oxazolina usando HCl en metanol, reducción del grupo ceto de la amida II usando LiAlH4, y acilación con cloruro de palmitoílo para dar

D, L-treo-etilenodioxi-P4 III.

Se describieron síntesis de análogos de P4 enantioméricamente puros en el documento WO 2003008399 (Genzyme Corp.) .

Se prepararon derivados de P4, tales como I [R1, R5 = aromático sustituido o sin sustituir; R2, R3 = H, alifático sustituido o sin sustituir; NR2R3 = anillo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir; R4 = O, H2], para su uso terapéutico como inhibidores de GCS. Por lo tanto, se preparó D-treo-etilenodioxi-P4 mediante una secuencia sintética multietapa, partiendo de S- (+) -Ph glicinol, fenil-α-bromoacetato, 1, 4-benzodioxan-6-carboxaldehído, pirrolidina y cloruro de palmitoilo.

Recientemente, se han sintetizado nuevos análogos de D-treo-P4 que portan sustituyentes de éter en el anillo aromático a partir de D-serina y se ha descubierto que suprimen la extensión de neuritas en una línea celular de insecto embrionaria como se ha descrito por Slavish., J. P. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 1487-1490, 2004.

Referencias adicionales que sirven como antecedentes a la presente invención son las Patentes de Estados Unidos Nº 5.945.442; 5.952.370; 6.030.995 y 6.051.598; Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (1996) , 25 38 (3) , 285-97; la solicitud PCT publicada WO 01/38228; y Kastron et al. Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis,

Kimijas Serija (1965) (4) , 474-7.

El documento US-A-5 767 121 desvela una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula y el uso de la composición como agente analgésico o inmunomodulador:

en donde R es un anillo piridina opcionalmente sustituido; X es un átomo de oxígeno o -S (O) n-; n es 0, 1 o 2; A es un residuo hidrocarburo bivalente C1-15 cuyo resto ramificado puede tener un sustituyente; Y es un átomo de oxígeno o azufre;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R4 es H o CO-R8; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; y R8 es alquilo C1-6.

2. Un compuesto/sal de acuerdo la reivindicación 1, que es el siguiente compuesto o una sal farmacéuticamente del mismo:

3. Un compuesto/sal de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 para uso en el tratamiento del dolor en un 10 mamífero.

4. Una composición farmacéutica para tratar el dolor en un mamífero, comprendiendo la composición un compuesto/sal de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.