MEJORAS EN Y RELATIVAS A PARTÍCULAS PORTADORAS PARA SU USO EN INHALADORES DE POLVO SECO.

Mejoras en y relativas a partículas portadoras para uso en inhaladores de polvo seco. Esta invención se refiere a partículas portadoras para uso en inhaladores de polvo seco. Más particularmente, la invención se refiere a un método de producción de tales partículas, a un polvo seco que incorpora las partículas y a las partículas propiamente dichas. Los inhaladores son dispositivos bien conocidos para administración de productos farmacéuticos al tracto respiratorio por inhalación. Los inhaladores se utilizan ampliamente, en particular en el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio. Existen varios tipos de inhalador disponibles actualmente. El tipo más utilizado es un inhalador presurizado de dosis medidas (MDI) que utiliza un propelente para expeler gotitas que contienen el producto farmacéutico al tracto respiratorio. Dichos dispositivos son desventajosos por motivos ambientales dado que utilizan a menudo propelentes CFC, y por motivos clínicos relacionados con las características de inhalación de los dispositivos. Un dispositivo alternativo al MDI es el inhalador de polvo seco. El suministro de partículas de polvo seco de productos farmacéuticos al tracto respiratorio presenta ciertos problemas. El inhalador debería suministrar la proporción máxima posible de las partículas activas expelidas a los pulmones, con inclusión de una proporción significativa al pulmón inferior, preferiblemente a las bajas capacidades de inhalación a las que se ven limitados algunos pacientes, especialmente los asmáticos. Sin embargo, se ha encontrado que, cuando se utilizan los dispositivos inhaladores de polvo seco disponibles actualmente, en muchos casos sólo aproximadamente 10% de las partículas activas que salen del dispositivo durante la inhalación se depositan en el pulmón inferior. Inhaladores de polvo seco más eficientes proporcionarían beneficios clínicos. El tipo de inhalador de polvo seco utilizado tiene una importancia significativa para la eficiencia de suministro en un intervalo de condiciones de flujo de aire de las partículas activas al tracto respiratorio. Asimismo, las propiedades físicas de las partículas activas utilizadas afectan tanto a la eficiencia y reproducibilidad de suministro de las partículas activas como al sitio de deposición en el tracto respiratorio. A la salida del dispositivo inhalador, las partículas activas deberían formar un aerocoloide física y químicamente estable que se mantiene en suspensión hasta que alcanza un bronquiolo conductor o una ramificación más pequeña del árbol pulmonar u otro sitio de absorción preferiblemente en el pulmón inferior. Una vez en el sitio de absorción, la partícula activa debería ser susceptible de recogida eficiente por la mucosa pulmonar sin que partícula activa alguna sea exhalada del sitio de absorción. El tamaño de las partículas activas es importante. Para el suministro eficaz de partículas activas en la parte profunda de los pulmones, las partículas activas deben ser pequeñas, con un diámetro aerodinámico equivalente comprendido sustancialmente en el intervalo de 0,1 a 5 m, aproximadamente éricas esf y monodispersas en el tracto respiratorio. Las partículas pequeñas son, sin embargo, termodinámicamente inestables debido a su alta ratio de superficie a volumen, que proporciona un exceso significativo de energía libre superficial y favorece la aglomeración de las partículas. En el inhalador, la aglomeración de las partículas pequeñas y la adherencia de las partículas a las paredes del inhalador son problemas que dan como resultado que las partículas activas abandonen el inhalador como aglomerados grandes o sean incapaces de salir del inhalador y se mantengan adheridas al interior del inhalador. La incertidumbre en cuanto al grado de aglomeración de las partículas entre cada actuación del inhalador y también entre diferentes inhaladores y diferentes lotes de partículas, conduce a una reproducibilidad deficiente de la dosis. Se ha encontrado que los polvos son reproduciblemente fluidizables, y por consiguiente extraíbles fiablemente de un dispositivo inhalador, cuando las partículas tienen un diámetro mayor que 90 m. Por consiguiente, para proporcionar el aerosol de polvo seco más eficaz, las partículas deberían ser grandes mientras se encuentran en el inhalador, pero pequeñas cuando llegan al tracto respiratorio. En un intento de conseguir dicha situación, un tipo de polvo seco para uso en inhaladores de polvo seco puede incluir partículas portadoras a las cuales se adhieren las partículas activas finas mientras se encuentran en el dispositivo inhalador, pero que se dispersan de las superficies de las partículas portadoras durante la inhalación en el tracto respiratorio para dar una suspensión fina. Las partículas portadoras son a menudo partículas grandes de tamaño mayor que 90 m de diámetro para dar propiedades satisfact orias de flujo como se ha indicado arriba. Las partículas pequeñas con un diámetro inferior a 10 m pueden depositarse en la pared del dispositivo inhalador y tener propiedades de flujo y arrastre deficientes, conduciendo a una uniformidad deficiente de la dosis. La eficiencia incrementada de redispersión de las partículas activas finas de los aglomerados o de las superficies de las partículas portadoras durante la inhalación se considera como un paso crítico en la mejora de la eficiencia de los inhaladores de polvo seco. 2   Es sabido que las propiedades de superficie de una partícula portadora son importantes. La forma y la textura de la partícula portadora deberían ser tales que proporcionen una fuerza de adhesión suficiente para retener las partículas activas en la superficie de la partícula portadora durante la fabricación del polvo seco y en el dispositivo de suministro antes del uso, pero dicha fuerza de adhesión debería ser suficientemente baja para permitir la dispersión de las partículas activas en el tracto respiratorio. Con objeto de reducir la fuerza de adhesión entre las partículas portadoras y las partículas activas, se ha propuesto añadir un componente ternario. En particular, utilizando partículas portadoras de lactosa y partículas activas de salbutamol, se ha propuesto añadir partículas de estearato de magnesio o Aerosil 200 (nombre comercial de Degussa para dióxido de silicio coloidal) en una cantidad de 1,5% en peso basada en el peso de las partículas portadoras a una mixtura lactosa-salbutamol. La conclusión de dicha propuesta, sin embargo, fue que, aunque la adhesión entre las partículas portadoras y las partículas activas se reducía por la presencia de las partículas del aditivo, la adición de las partículas del aditivo era indeseable. WO 87/05213 describe un excipiente que puede utilizarse en la preparación de composiciones farmacéuticas en forma de polvos para inhalación, constituidos por microgránulos de un conglomerado de uno o más diluyentes sólidos solubles en agua y un lubricante. GB 2269992 describe una composición de polvo para inhalación que comprende al menos un fármaco microfino y un portador, en la cual al menos una porción de dicho portador comprende un agente antiestático tal como un éster de ácido graso de sorbitán, un éster de ácido graso de polioxietilen-sorbitán, dioctil-sulfosuccinato de sodio o una sal de amina grasa de un ácido alquilarilsulfónico. WO 95/00127 describe una preparación terapéutica para inhalación que comprende insulina y una sustancia que mejora la absorción de insulina en el tracto respiratorio inferior. Nuha Kassem (tesis PhD, 1990, Department of Pharmacy, King's College, Universidad de Londres), describe la producción de nebulizaciones profundamente inspirables de mixturas de polvo seco. Es un objeto de la invención proporcionar un método para producir un polvo para uso en inhaladores de polvo seco, y proporcionar un polvo que mitiga los problemas mencionados anteriormente. Se ha encontrado que, contrariamente a la doctrina de la técnica anterior a que se ha hecho referencia arriba, la presencia de partículas de aditivo que se fijan a las superficies de las partículas portadoras para promover el desprendimiento de las partículas activas de las partículas portadoras es ventajosa con la condición de que las partículas de aditivo no se añadan en una cantidad tal que las partículas activas se segreguen de las superficies de las partículas portadoras durante la fabricación del polvo seco y en el dispositivo de suministro antes del uso. Adicionalmente, se ha encontrado que la cantidad requerida de las partículas de aditivo es sorprendentemente pequeña y que, si se añade una mayor cantidad, no se producirá beneficio adicional alguno en términos de eficiencia de inhalación, y en cambio se verá afectada desfavorablemente la capacidad para procesar la mixtura. La cantidad requerida de partículas de aditivo varía de... [Seguir leyendo]

1.- Un polvo para uso en un inhalador de polvo seco, incluyendo el polvo partículas activas y partículas portadoras para transportar las partículas activas, incluyendo adicionalmente el polvo partículas de material aditivo fijadas a las superficies de las partículas portadoras para promover el desprendimiento de las partículas activas respecto a las partículas portadoras durante la actuación del inhalador, que se caracteriza porque en el mismo el material aditivo está presente en una cantidad no mayor que 2% en peso basada en el peso del polvo, y en donde el polvo tiene una homogeneidad post-vibración medida como coeficiente de variación porcentual menor que 5% como se mide de acuerdo con el test descrito en el Ejemplo 12, y siendo el polvo tal que las partículas activas no tienen tendencia a desprenderse de las partículas portadoras antes de la actuación del inhalador, y en donde el material aditivo incluye estearato de magnesio. 2.- Un método de producción de un polvo para uso en un inhalador de polvo seco, incluyendo el método los pasos de mezclar partículas portadoras de un tamaño adecuado para uso en un inhalador de polvo seco con partículas de material aditivo que se fijan a las superficies de las partículas portadoras, y mezclar las partículas con partículas activas de tal modo que las partículas activas se adhieren a las superficies de las partículas portadoras y/o el material aditivo, que se caracteriza porque en el mismo el material aditivo está presente en una cantidad no mayor que 2% en peso basada en el peso del polvo, y en donde el polvo tiene una homogeneidad post-vibración medida como coeficiente de variación porcentual menor que 5% como se mide de acuerdo con el test descrito en el Ejemplo 12, y siendo el polvo tal que las partículas activas no tienen tendencia a desprenderse de las partículas portadoras antes de la actuación del inhalador, y en donde el material aditivo incluye estearato de magnesio.   21   22   Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el solicitante es para comodidad del lector únicamente. No forma parte del documento de la patente europea. Aun cuando se tuvo gran cuidado al reunir las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes (EPO) declina toda responsabilidad a este respecto. Los documentos de patente citados en la descripción WO 8705213 A [0015] GB 2269992 A [0016] WO 9500127 A [0017] 23