PROCEDIMIENTO DE VISUALIZACIÓN DE IMÁGENES RM PARA LA DISCRIMINACIÓN ENTRE TEJIDO SANO Y TUMORAL.

Procedimiento de visualización de imágenes RM para la discriminación entre tejido sano y tumoral La invención se refiere a un procedimiento de visualización de imágenes del tumor por medio de 13 C-piruvato hiperpolarizado como agente de visualización de imágenes RM, el procedimiento permite la discriminación entre el tejido tumoral y tejido sano. La visualización de imágenes de resonancia magnética (RM) (MRI) es una técnica de visualización de imágenes que se ha vuelto particularmente atractiva para los médicos ya que permite obtener imágenes del organismo del paciente o sus partes de una manera no invasiva y sin exponer al paciente y al personal médico a radiación potencialmente perjudicial tal como rayos X. Debido a sus imágenes de alta calidad, MRI es la técnica de visualización de imágenes favorable de tejido blando y órganos y permite la discriminación entre tejido normal y enfermo, por ejemplo, tumores y lesiones. La visualización de imágenes por RM del tumor se puede realizar con o sin agentes de contraste RM. En una imagen RM tomada sin agente de contraste, los tumores de aproximadamente 1-2 centímetros de tamaño y más grandes se mostrarán en forma relativamente clara. Sin embargo, MRI mejorado por contraste permite visualizar cambios de tejido mucho menores, es decir, se pueden detectar tumores mucho más pequeños lo que convierte a la visualización de imágenes RM mejorada por contraste en una poderosa herramienta para la detección precoz del estadio del tumor y la detección de metástasis. Se han usado varios tipos de agentes de contraste en la visualización de imágenes RM del tumor. Los quelatos metálicos paramagnéticos hidrosolubles, por ejemplo, quelatos de gadolinio como Omniscan (Amersham Health) son agentes de contrate RM ampliamente usados. Debido a su peso molecular bajo se distribuyen rápidamente en el espacio extracelular (es decir, la sangre y el intersticio) si se administran en la vasculatura. Se eliminan relativamente rápido del organismo. Se ha hallado que los quelatos de gadolinio son especialmente útiles para aumentar la velocidad de detección de metástasis, tumores pequeños, y mejorar la clasificación del tumor, esto último al permitir la diferenciación de tejido tumoral vital (bien perfundido y/o deterioro de la barrera hematoencefálica) de la necrosis central y del edema circundante o tejido no involucrado macroscópicamente (ver, por ejemplo C. Claussen et al., Neuroradiology 1985; 27: 164-171). A la inversa, los agentes de contraste RM en la sangre, por ejemplo las partículas de óxido de hierro superparamagnéticas, son retenidas en la vasculatura durante un tiempo prolongado. Se ha demostrado que son extremadamente útiles para mejorar el contraste en el hígado pero también para detectar anormalidades de permeabilidad, por ejemplo, paredes capilares "filtrantes" en los tumores, por ejemplo, como resultado de la angiogénesis. A pesar de las excelentes propiedades indiscutibles de los agentes de contraste mencionados anteriormente, su uso no está exento de riesgos. Si bien los complejos de quelato metálico paramagnético usualmente tienen constantes de estabilidad altas, es posible que se liberen iones metálicos tóxicos en el organismo después de la administración. Además, estos tipos de agente de contraste muestran escasa especificidad. El documento WO-A-99/35508 desvela un procedimiento de investigación por RM de un paciente mediante el uso de una solución hiperpolarizada de un agente T1 alto como agente de visualización de imágenes RM. El término "hiperpolarización" significa potenciar la polarización nuclear de los núcleos activos de RMN presentes en el agente de T1 alto, es decir, núcleos con espín nuclear no cero, preferentemente núcleos de 13 C- o 15 N. Después de potenciar la polarización nuclear de los núcleos activos de RMN, la diferencia de población entre los estados de espín nuclear excitado y fundamental de estos núcleos está significativamente aumentada y de este modo la intensidad de señal de RM se amplifica con un factor de cien y mayor. Cuando se usa un agente de T1 alto con 13 C hiperpolarizado y/o enriquecido en 15 N, no habrá esencialmente interferencia de las señales del fondo ya que la abundancia natural de 13 C y/o 15 N es despreciable y de este modo el contraste de la imagen será muy ventajoso. Se desvela una variedad de posibles agentes T1 altos adecuados para la hiperpolarización y posterior uso como agentes de visualización de imágenes RM, que incluyen pero sin limitación compuestos no endógenos y endógenos como acetato, piruvato, oxalato o gluconato, azúcares como glucosa o fructosa, urea, amidas, aminoácidos como glutamato, glicina, cisteína o aspartato, nucleótidos, vitaminas como ácido ascórbico, derivados de penicilina y sulfonamidas. Se establece adicionalmente que los intermedios en los ciclos metabólicos normales tales como ciclo del ácido cítrico como ácido fumárico y ácido pirúvico son agentes de visualización de imágenes preferidos para la visualización de imágenes de la actividad metabólica. El artículo Gould, P, Diagnostic Imaging, de junio de 2004 desvela un procedimiento para la discriminación entre tejido sano y tumoral, que comprende obtener las imágenes de 13 C-RM directas de 13 C-piruvato y sus metabolitos alanina y lactato que contienen 13 C de un sujeto al que se preadministró una composición que comprende 13 C-piruvato hiperpolarizado. Se debe destacar que la señal de un agente de visualización de imágenes hiperpolarizado decae debido a la relajación y tras la administración al organismo del paciente - dilución. En consecuencia el valor T1 de los agentes de visualización de imágenes en los fluidos biológicos (por ejemplo, sangre) debe ser suficientemente alto para permitir que el agente se distribuya en el sitio blanco en el organismo del paciente en un estado altamente 2 E05771198 17-11-2011   hiperpolarizado. Los inventores han hallado de modo sorprendente un procedimiento para la visualización de imágenes RM del tumor que permite la discriminación entre tejido tumoral y tejido sano en que el 13 C-piruvato hiperpolarizado se usa como agente de visualización de imágenes. En consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento para la discriminación entre tejido sano y tumoral, dicho procedimiento comprende (a) obtener una imagen de 13 C-RM de 13 C-piruvato, una imagen de 13 C-RM de su metabolito alanina que contiene 13 C y una imagen 13 C-RM de su metabolito lactato que contiene 13 C de un sujeto al que se preadministró una composición que comprende 13 C-piruvato hiperpolarizado, (b) corregir la imagen de lactato para la cantidad de piruvato y/o alanina por la multiplicación de la imagen de lactato por la imagen invertida de piruvato y/o alanina, una señal de imagen alta dentro de dicha(s) imagen(es) de lactato corregida es indicativa de tejido tumoral. La hiperpolarización de los núcleos 13 C activos por RMN se puede lograr por diferentes procedimientos (por ejemplo, como se describe en el documento WO-A-99/35508), los procedimientos preferidos son transferencia de la polarización a partir de un gas noble, "fuerza bruta", refrigeración del espín y DNP. Para obtener 13 C-piruvato hiperpolarizado, se prefiere polarizar 13 C-piruvato directamente o polarizar ácido 13 C-pirúvico y convertir el ácido 13 Cpirúvico polarizado en 13 C-piruvato, por ejemplo, por la neutralizaron con una base. Una manera preferida para obtener 13 C-piruvato hiperpolarizado es la transferencia de polarización a partir de un gas noble hiperpolarizado. Los gases nobles que tienen espín nuclear no cero se pueden hiperpolarizar, es decir, tener su polarización aumentada respecto de la polarización en equilibrio, por ejemplo por el uso de luz polarizada circular. Un gas noble hiperpolarizado, preferentemente He o Xe, o una mezcla de tales gases, se pueden usar para efectuar la hiperpolarización de los núcleos de 13 C. La hiperpolarización también se puede obtener por el uso de un gas noble hiperpolarizado isotópicamente enriquecido, preferentemente 3 He o 129 Xe. El gas hiperpolarizado puede estar en fase gaseosa, se puede disolver en un líquido/disolvente, o el gas hiperpolarizado mismo puede actuar como un disolvente. De modo alternativo, el gas se puede condensar en una superficie sólida refrigerada y usar en esta forma, o dejar sublimar. Se prefiere la mezcla íntima del gas hiperpolarizado con el compuesto por polarizar. En consecuencia, si el ácido 13 C-pirúvico está polarizado, que es un líquido a temperatura ambiente, el gas hiperpolarizado preferentemente se disuelve en un líquido/disolvente o actúa como un disolvente. Si 13 C piruvato está polarizado, el gas hiperpolarizado se disuelve preferentemente en un líquido/disolvente, que también disuelve el piruvato. Otra manera preferida para obtener... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la discriminación entre tejido sano y tumoral, dicho procedimiento comprende (a) obtener una imagen de 13 C-RM de 13 C-piruvato, una imagen de 13 C-RM de su metabolito alanina que contiene 13 C y una imagen de 13 C-RM de su metabolito lactato que contiene 13 C de un sujeto al que se preadministró una composición que comprende 13 C-piruvato hiperpolarizado, (b) corregir la imagen de lactato por la cantidad de piruvato y/o alanina por la multiplicación de la imagen de lactato por la imagen invertida de piruvato y/o alanina, una señal de imagen alta dentro de dicha imagen de lactato corregida es indicativa de tejido tumoral. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el 13 C-piruvato hiperpolarizado se obtiene por hiperpolarización del ácido 13 C-pirúvico y/o 13 C-piruvato por el procedimiento DNP. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el que la composición que comprende 13 C-piruvato además comprende uno o más tampones seleccionados del grupo que consiste en tampón fosfato (KH2PO4/Na2HPO4), ACES, PIPES, imidazol/HCl, BES, MOPS, HEPES, TES, TRIS, HEPPS y TRICIN. 4. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en el que las secuencias de las imágenes que utilizan los multiecos para codificar la información de frecuencia se usar para obtener las imágenes 13 C en la etapa a). 5. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en el que las imágenes 13 C de la etapa a) se obtienen en menos de 400 s después de la administración de la composición que comprende 13 C-piruvato. 6. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en el que además se obtiene una imagen protónica con o sin un agente de contraste MRI protónico. 7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el dicha corrección de la etapa b) se realiza por (i) normalizar las imágenes de lactato y piruvato y/o imágenes de alanina al valor máximo en cada imagen individual (ii) multiplicar la imagen de lactato normalizada por la imagen invertida de piruvato y/o alanina; y (iii) multiplicar los resultados de la etapa (ii) por la imagen de lactato original. 8. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 en el que el tumor es un tumor de cerebro, tumor de mama, tumor de colon, tumor de pulmón, tumor de riñón, tumor de cabeza y cuello, tumor de músculo, tumor de ovario, tumor gástrico, tumor pancreático, tumor esofágico o tumor de próstata. 9. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 para el control de la terapia tumoral RM in vivo y/o estadificación del tumor. 14 E05771198 17-11-2011   E05771198 17-11-2011   16 E05771198 17-11-2011