Vacuna frente a Acinetobacter baumannii.

La presente invención se refiere a una composición que comprende proteínas de la membrana externa de A.

baumannii y a su uso como vacuna para la prevención de infecciones causadas por este patógeno, así como al procedimiento de obtención de dichas proteínas. Además se refiere a anticuerpos aislados producidos tras inmunizar a un animal con la composición que comprende dichas proteínas.

Vacuna frente a Acinetobacter baumanni.

La presente invención se encuentra dentro de la medicina y de la microbiología y se refiere a una composición que comprende proteínas de la membrana externa de A. baumannii y a su uso como vacuna, así como al procedimiento de obtención de dichas proteínas.

Estado de la técnica anterior

Acinetobacter baumannii es un bacilo aerobio gram-negativo con creciente importancia como agente causal de infecciones nosocomiales. La frecuencia de las infecciones causadas por A. baumannii ha aumentado de forma alarmante en las dos últimas décadas. Esto incluye el aumento dramático del número de infecciones causadas por A. baumannii multirresistentes y panrresistentes. Debido al incremento de las infecciones causadas por A. baumannii, y la emergencia de cepas altamente resistentes, se requiere en la actualidad el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento frente a la infección causada por este patógeno.

A. baumannii puede causar diferentes tipos de infección dependiendo de la ruta de entrada en el huésped. Las principales infecciones causadas por A. baumannii son neumonías, bacteriemias, infecciones del tracto urinario, infecciones del lecho quirúrgico y meningitis. Las infecciones respiratorias causadas por A. baumannii son las más comunes y con un mayor riesgo de muerte. En un estudio desarrollado en 2003 en Estados Unidos se describió que el 6,9% de los casos de neumonía en pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) estaban causados por A. baumannii, lo que suponía un incremento del 72% con respecto a los casos observados en 1986 (Gaynes & Edwards 2005. Clin Infect Dis 41:848-54). En otros países se ha descrito una frecuencia de casos de neumonía causados por A. baumannii incluso superior, siendo del 9,6% en un estudio realizado en 12 países de Latino América, del 27% en Turquía y del 35% en la India (Gales et al., 2002. Diagnostic microbiology and infectious disease 44:301-311; Meric et al., 2005. Japanese journal of infectious diseases 58:297-302; Agarwal et al., 2006. The Journal of infection 53:98-105). La tasa de mortalidad asociada a casos de neumonía nosocomial causada por Acinetobacter es muy elevada, con rangos que varían entre el 35 y el 70% (Fagon et al., 1996. Clin Infect Dis 23:538-42; Fagon et al., 1993. The American journal of medicine 94:281-8; Garnacho-Montero et al., 2005. Intensive care medicine 31:649-55; Garnacho-Montero et al., 2003. Clin Infect Dis 36:1111-8). Los factores de riesgo de infección respiratoria por A. baumannii incluyen: intubación endotraqueal, traqueotomía, tratamiento previo con antibióticos, estancias en UCI, cirugía reciente, y la presencia de comorbilidades (Garcia-Garmendia et al., 1999. Critical care medicine 27:1794-9; Martinez-Pellus et al., 2002. Enfermedades infecciosas y microbiología clínica 20:194-9).

Aunque la neumonía nosocomial es la forma más común de la enfermedad, algunos casos de neumonías adquiridas en la comunidad son causadas por A. baumannii. Al igual que la neumonía nosocomial, la neumonía adquirida en la comunidad causada por Acinetobacter presenta una tasa de mortalidad alta (Leung et al., 2006. Chest 129:102-9). En un estudio desarrollado en España se muestra que el 3,1% de las neumonías graves adquiridas en la comunidad estaban causadas por A. baumannii (Pachon et al., 1990. The American review of respiratory disease 142:369- 73).

La mortalidad debida a las bacteriemias causadas por A. baumannii ha aumentado de forma significativa. En un estudio en 2003 se muestra que A. baumannii fue el agente causante de este tipo de infecciones en un 2,4% de los casos de infección producidos en Estados Unidos (Gaynes et al., 2005. Clin Infect Dis 41:848-54. Otro estudio similar mostró que en pacientes de UCI llegó a ser del 6,2% (Wisplinghoff et al., 2000. Clin Infect Dis 31:690-7). En estos estudios se describió una mortalidad por bacteriemia en el 20-60% de los casos. En España, en un estudio llevado a cabo en 1993 en el Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, se observó que A. baumannii fue el agente responsable del 27% de las bacteriemias causadas por bacterias gram-negativas (Cisneros et al., 1996. 22:1026-32). Las causas más comunes de bacteriemia fueron las producidas por infecciones respiratorias, infecciones del lecho quirúrgico, catéteres intravenosos, quemaduras e infecciones del tracto urinario (Cisneros et al., 1996. 22:1026-32; Moreno et al., 1990. Enfermedades infecciosas y microbiología clínica 8:606-9). La demostración de la creciente importancia de este organismo es el hecho de que en varios hospitales españoles A. baumannii es la tercera causa más común de meningitis (Moreno et al., 1990. Enfermedades infecciosas y microbiología clínica 8:606-9), y la segunda causa de la infecciones por quemaduras Frame et al., 1992. The Journal of burn care & rehabilitation 13:281-6.

El tratamiento de las infecciones causadas por A. baumannii ha sido complicado debido a la emergencia durante las últimas dos décadas de cepas multirresistentes y panresistentes. Un estudio llevado a cabo en Estados Unidos entre los años 1986 y 2003 demostró que la resistencia a los antibióticos más comúnmente usados se ha incrementado de forma alarmante durante este período, incluyendo un aumento en el porcentaje de aislamientos que mostraron resistencia a ceftazidima (entre un 24% y un 67%), a amikacina (entre el 3% y el 20%) y a imipenem (entre el 0% y el 20%) (Gaynes et al., 2005. Clin Infect Dis 41:848-54). Un estudio llevado a cabo en 2005 a nivel mundial en el que se analizó la resistencia a antibióticos de aislados de A. baumannii, mostró que el 34% de las cepas aisladas fueron resistentes a ceftazidima, el 40% a ciprofloxacino, el 30% a levofloxacino, el 26% a gentamicina y el 22% a cefepima (Rhomberg et al., 2007. Diagnostic microbiology and infectious disease 59:425-32).

Los estudios mostrados demuestran la habilidad de A. baumannii para adquirir rápidamente resistencia a antibióticos y causar infecciones nosocomiales graves. Todo ello ha desembocado en una alta prevalencia de cepas de A. baumannii resistentes a los antibióticos más usados con la excepción de colistina, aunque en los últimos años se ha podido observar la emergencia de cepas también con resistencia a colistina, denominadas panresistentes (Reis et al., 2003. Emerging infectious diseases 9:1025-7; Souli et al., 2006. Antimicrobial agents and chemotherapy 50:3166-9). En resumen, todos estos datos muestran la necesidad de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento y control para la infección por A. baumannii. Una de estas vías de investigación ha sido el desarrollo de nuevas moléculas con actividad antimicrobiana. Sin embargo, y dada la habilidad de A. baumannii en adquirir rápidamente resistencia a antibióticos, esta estrategia podría proporcionar una solución tan sólo temporal. Por ello, sigue siendo necesario un abordaje diferente con nuevas estrategias para la prevención de enfermedades causadas por A. baumannii.

En esta línea, una posible alternativa para reducir la morbilidad y mortalidad causada por infecciones por A. baumannii es el desarrollo de una vacuna profiláctica. En esta aproximación, al no basarse en el uso de antibióticos, la aparición de nuevos fenotipos de resistencia no presentaría un obstáculo. Se han desarrollado diferentes vacunas para la prevención de enfermedades causadas por muchas bacterias que incluyen Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis (Swingler et al., 2007. Cochrane database of systematic reviews (Online) CD001729; Williams et al., 2008. The Journal of infection 56:13-9; Makwana et al., 20007. CNS drugs 21:355-66). Son vacunas que han demostrado ser seguras y efectivas en la prevención de enfermedades producidas por bacterias capaces de producir enfermedad invasora. Además de éstas, existen un número de vacunas que están siendo desarrolladas para la prevención de enfermedades causadas por otras bacterias patógenas, incluyendo microorganismos tales como Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, que al igual que... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende las proteínas purificadas de la membrana externa de A. baumannii de secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16; SEQ ID NO: 17; SEQ ID NO: 18; SEQ ID NO: 19; SEQ ID NO: 10; SEQ ID NO: 21; SEQ ID NO: 22; SEQ ID NO: 23; SEQ ID NO: 24; SEQ ID NO: 25; SEQ ID NO: 26; SEQ ID NO: 27; SEQ ID NO: 28; SEQ ID NO: 29; SEQ ID NO: 30; SEQ ID NO: 31; SEQ ID NO: 32; SEQ ID NO: 33; SEQ ID NO: 34; SEQ ID NO: 35; SEQ ID NO: 36; SEQ ID NO: 37; SEQ ID NO: 38; SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 40; SEQ ID NO: 41; SEQ ID NO: 42; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44; SEQ ID NO: 45; SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 y SEQ ID NO: 61.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que además comprende excipientes farmacéuticamente aceptables.

3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que además comprende un adyuvante.

4. Composición según la reivindicación 3, donde el adyuvante es fosfato del aluminio.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde las proteínas purificadas de la membrana externa de A. baumannii se encuentran en una concentración de 500 μg/ml mezcladas con el fosfato del aluminio en un ratio 1:1 (v/v).

6. Anticuerpos aislados producidos tras la inmunización de un animal con una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5.

7. Anticuerpos según la reivindicación anterior, donde el animal inmunizado es un mamífero.

8. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o de un anticuerpo según las reivindicaciones 6-7, para la elaboración de un medicamento.

9. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o de un anticuerpo según las reivindicaciones 6-7, para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de infecciones de A. baumannii.

10. Uso de una composición o de un anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 8-9, donde el medicamento es una vacuna.

11. Procedimiento para la obtención de los péptidos o proteínas de la membrana externa de A. baumannii de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende: