Un procedimiento para fabricar una vacuna de combinación que comprende poliovirus de tipo 1 inactivado para inmunizar un huésped humano,

que comprende las etapas de: Mezclar el toxoide diftérico y el toxoide tetánico, seguido de la adición de poliovirus inactivado de tipo 1 a una dosis superior a unidades de antígeno D y menos de 20 unidades de antígeno D.

Vacuna de combinación con cantidades reducidas del antígeno del virus de la polio

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de las vacunas para proteger contra la polio y, en concreto, a las vacunas de combinación para proteger contra las enfermedades de la polio, la difteria, el tétanos y la tos ferina.

Antecedentes

Las vacunas de combinación (que proporcionan protección contra múltiples patógenos) son muy deseables para minimizar el número de inmunizaciones requeridas para conferir protección contra múltiples patógenos, para disminuir los costes de administración y para incrementar la aceptación y las tasas de cobertura. El fenómeno bien documentado de la competición (o interferencia) antigénica complica el desarrollo de vacunas de múltiples componentes. La interferencia antigénica se refiere a la observación de que administrar múltiples antígenos a menudo tiene como resultado una disminución de la respuesta a ciertos antígenos respecto a la respuesta inmunitaria observada cuando dichos antígenos se administran de forma individual.

Se conocen vacunas de combinación que pueden prevenir la infección por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Cor y nebacterium diphtheriae y, opcionalmente, poliovirus inactivados (IPV) , y/o por el virus de la hepatitis B y/o por Haemophilus tipo B (véase, por ejemplo, los documentos WO 93/24148, WO97/00697 y WO2000/030678) .

Tras muchos años de investigación, la dosis estándar de las vacunas de la polio aceptadas como eficaces en la comunidad de las vacunas hoy en día contiene 40 unidades del antígeno D del poliovirus inactivado de tipo 1 (Mahoney) , 8 unidades del antígeno D del poliovirus inactivado de tipo 2 (MEF-1) y 32 unidades del antígeno D del poliovirus inactivado de tipo 3 (Saukett) (p. ej., . Infanrix-IPV™) . Herremans y col. (1999) , The Journal of Immunology, 162:5011-5018 divulgan una vacuna de IPV en la que los serotipos 1, 2 y 3 presentes en las cantidades siguientes, respectivamente: 40, 4 y 7, 5 unidades del antígeno D. En Doi y col. (2001) , Brown F (ed) : Progress in Polio Eradication: Vaccine strategies for the End Game, Dev Biol. Basel, Karger, 105:163-169, la potencia de S-IPV producidos en células Vero infectados con la cepa Sabin se analizó en ratas. El IPV de tipo 1 se analizó a 11 y 32 unidades del antígeno D con 30 unidades del antígeno D seleccionado para posteriores ensayos con seres humanos.

Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que dosis reducidas de IPV pueden mantener un nivel adecuado o mejorado de protección contra la poliomielitis. Tales vacunas aportan ventajas considerables, incluyendo la capacidad de proporcionar más dosis de las vacunas de IPV a los individuos que lo necesitan.

Sumario de la invención

De acuerdo con esto, la presente divulgación idea varias vacunas de IPV de dosis reducida (que pueden tener solo componentes del IPV o pueden tener componentes del IPV combinados con otros antígenos) .

De acuerdo con esto, un aspecto de la presente divulgación es una vacuna del IPV que comprende poliovirus inactivado de tipo 1 a una dosis superior a 10 unidades del antígeno D e inferior a 20 unidades del antígeno D, por ejemplo 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19 unidades de antígeno D.

Una realización divulgada en el presente documento es una vacuna del IPV que comprende poliovirus inactivado de tipo 3 a una dosis de 8-20 unidades del antígeno D, por ejemplo de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 unidades de antígeno D.

En otra realización, la presente divulgación contempla una vacuna del IPV que comprende poliovirus inactivado de tipo 2 a una dosis de 2-4 unidades del antígeno D, por ejemplo de 2, 3 o 4 unidades de antígeno D.

En una realización adicional, se divulga una vacuna del IPV que además comprende el toxoide de la difteria y/o el toxoide del tétanos y/o la vacuna de la tos ferina en forma de vacuna Pw de células enteras muertas o antígenos de pertussis acelulares.

En un aspecto adicional, la presente divulgación incluye una vacuna del IPV que es una vacuna de combinación DTP-IPV libre de tiomersal que comprende el poliovirus tipo 1 inactivado a una dosis de entre 10 y 36 unidades de antígeno D.

En otra realización, la presente divulgación contempla una vacuna de combinación DTP-IPV libre de tiomersal que comprende poliovirus inactivado de tipo 2 a una dosis de 2-7 unidades del antígeno D, por ejemplo de 5, 6 o 7 unidades de antígeno D.

En otra realización, se divulga una vacuna de combinación DTP-IPV libre de tiomersal que comprende poliovirus inactivado de tipo 3 a una dosis de 8-29 unidades del antígeno D, por ejemplo de 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o 29 unidades de antígeno D.

En una realización adicional, las vacunas de la presente divulgación también pueden comprender uno o más antígenos seleccionados del grupo constituido por: antígeno de superficie de la hepatitis B, antígeno (s) de Haemophilus i nfluenzae b, antígeno (s) de Neisseria me ningitidis A, antígeno (s) de Neisseria me ningitidis C, antígeno (s) de Neisseria meningitidis W, antígeno (s) de Neisseria meningitidis Y, vesículas de membrana externa o antígeno (s) de Neisseria meningitidis B, antígeno (s) de la hepatitis A y antígeno (s) de Salmonella typhi, en particular, sacáridos capsulares antigénicos de dichas bacterias.

Se proporciona un procedimiento de fabricación de una vacuna de combinación para inmunizar un huésped humano, en el que la vacuna comprende toxoide de difteria, toxoide del tétanos y poliovirus inactivado de tipo 1 a una dosis superior a 10 unidades del antígeno D e inferior a 20 unidades del antígeno D.

Definiciones

El término “vacuna” puede sustituirse opcionalmente con la expresión “composición inmunogénica”, y viceversa.

“Unidades de antígeno D” (también conocidas como “unidades internacionales” o UI) : La forma antigénica D del virus de la poliomielitis induce la producción de anticuerpos neutralizantes protectores. Las unidades de antígeno D a las que se hace referencia en el presente documento (por ejemplo, en las vacunas de la invención) son las unidades de antígeno D totales medidas de cada tipo de antígeno IPV a granel no adsorbido antes de la formulación de la vacuna final, que se añaden en cada dosis para seres humanos de la vacuna formulada (por lo general, volumen final de 0, 5 ml) . En la técnica son muy conocidos los procedimientos fiables para medir las unidades del antígeno D y están publicados, por ejemplo, por la Farmacopea Europea. Por ejemplo, las unidades de antígeno D se pueden medir usando la prueba de ELISA como se describe en el Ejemplo 1 (“Cuantificación del antígeno D por ELISA”) más adelante. La Farmacopea Europea proporciona una muestra de prueba (European Pharmacopoeia Biological Reference Preparation, disponible en el Ph. Eur. Secretariat, por ejemplo, Código P 216 0000) para la estandarización de tales procedimientos entre los fabricantes (Pharmeuropa Special Issue, Bio 96-92) . Por consiguiente, en la técnica se comprende bien el valor de unidad de antígeno D.

El término “dosis” en el presente documento es, normalmente, una administración de la vacuna de la invención, que suele ser una inyección. Una dosis típica para seres humanos es de 0, 5 ml. Por supuesto, se pueden administrar varias dosis en un programa de administración de la vacuna.

El término “IPV” o una vacuna que comprende estos componentes se entiende en el presente documento como el virus de la poliomielitis inactivado tipo 1 (por ejemplo, Mahoney, como se usa preferentemente, o Brunhilde según se ha comercializado en Statens Serum Institut, bajo el nombre de DiTeKiPoI) , tipo 2 (por ejemplo, MEF-1) o tipo 3 inactivado (por ejemplo, Saukett) , o una combinación de dos o tres de estos tipos. Un ejemplo de una vacuna IPV de dosis completa (o estándar) (40-8-32 unidades de antígeno D de los tipos 1, 2 y 3 de IPV, respectivamente) para los efectos de la presente invención puede ser Poliorix® (GSK Biologicals SA) . Por lo tanto, en el caso en que se indica en el presente documento que en una vacuna de la invención está presente el X % de una dosis estándar de IPV, se entiende que la cantidad de unidades de antígeno D que equivale a un X % de 40, 8 y/o 32 unidades de antígeno... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para fabricar una vacuna de combinación que comprende poliovirus de tipo 1 inactivado para inmunizar un huésped humano, que comprende las etapas de: Mezclar el toxoide diftérico y el toxoide tetánico, seguido de la adición de poliovirus inactivado de tipo 1 a una dosis superior a 10 unidades de antígeno D y menos de 20 unidades de antígeno D.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la vacuna comprende poliovirus inactivado de tipo 1 .

26. 49 %.

30. 45 %.

33. 40 % .

35. 37 % de una dosis estándar de 40 unidades de antígeno D.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que la vacuna comprende adicionalmente poliovirus de tipo 3 inactivado a una dosis de 8-20 unidades de antígeno D, 9-19 unidades de antígeno D, 10-18 unidades de antígeno D, 11-17 unidades de antígeno D, 12-16 unidades de antígeno D o 13-15 unidades de antígeno D.

4. El procedimiento de las reivindicaciones 1-3, en el que la vacuna comprende adicionalmente poliovirus inactivado de tipo 2 a una dosis de 2-4 unidades de antígeno D.

5. El procedimiento de las reivindicaciones 1-4, que comprende la etapa siguiente de ajustar el pH a 6, 5 ± 0, 5, o pH

5.9 - 7.2, o p.

6. 7, o pH 6, 2 - 6, 8 o pH 6, 4 - 6, 6.

6, El procedimiento de las reivindicaciones 1-5, que comprende las etapas posteriores de añadir un (os) componente (s) de pertussis acelulares o de células enteras muertas y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el fosfato de aluminio libre está presente antes de la adición de los antígenos.

8. El procedimiento de las reivindicaciones 1-7, que comprende la etapa adicional de añadir antígeno de superficie de la hepatitis B antes de ajustar el pH o antes de la adición de IPV.

9. El procedimiento de las reivindicaciones 1-7, que comprende la etapa adicional de mezclar uno o más antígenos de un patógeno seleccionado de una lista constituida por: Haemophilus influenzae b, Neisseria meningitidis tipo A, Neisseria Meningitidis tipo C, Neisseria meningitidis tipo W, Neisseria meningitidis tipo Y, Neisseria meningitidis tipo B, Salmonella typhi y Hepatitis A, con toxoide diftérico, toxoide tetánico y poliovirus inactivados de los tipos 1, 2 y/o 3 antes de ajustar el pH, o el procedimiento de la reivindicación 8, que comprende la etapa adicional de mezclar uno o más antígenos de un patógeno seleccionado de una lista constituida por: Haemophilus infl uenzae b, Neisseria Meningitidis tipo A, Neisseria Me ningitidis tipo C, Neisseria men ingitidis tipo W, Neisseria men ingitidis tipo Y, Neisseria me ningitidis tipo B, Salmonella t yphi y Hepatitis A, con toxoide diftérico, toxoide tetánico, poliovirus inactivados de los tipos 1, 2 y/o 3 y antígeno de superficie de la Hepatitis B antes de ajustar el pH.

10. El procedimiento de las reivindicaciones 1-9, en el que la vacuna comprende IPV de tipos 1, 2 y 3 adsorbidos sobre hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, o una mezcla de ambos, en el que la adsorción tiene lugar antes de mezclar con un antígeno distinto al IPV o en el que adsorción tiene lugar después de mezclar con un antígeno distinto al IPV.

11. El procedimiento de las reivindicaciones 1-10, en el que la vacuna comprende un conjugado de una proteína portadora y el sacárido capsular de Haemophilus influenzae tipo B (Hib) .

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que dicho conjugado se adsorbe sobre fosfato de aluminio o no se adsorbe sobre un adyuvante y en el que la adsorción tiene lugar antes o después de mezclar con otros antígenos.

13. El procedimiento de las reivindicaciones 1-12, en el que la vacuna comprende uno o más de: células enteras muertas de Bordetella pertussis (Pw) ; dos o más componentes de pertussis acelulares (Pa) ; uno o más conjugados de una proteína portadora y un sacárido capsular de una bacteria seleccionada del grupo de Neisseria meningitidis tipo A, Neisseria Meningitidis tipo C, Neisseria meningitidis tipo W y Neisseria meningitidis tipo Y; una vesícula de la membrana externa de Neisseria me ningitidis tipo B (MenB) o LOS o un sacárido capsular conjugado MenB, o derivado de los mismos; un sacárido Vi de Salmonella typhi conjugado a una proteína portadora; o un antígeno de la Hepatitis A.

14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que la vacuna comprende toxoide diftérico y/o toxoide tetánico adsorbidos sobre hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio, o una mezcla de ambos, en el que la adsorción tiene lugar antes o después de mezclar con otros antígenos.

15. El procedimiento de las reivindicaciones 1-14, en el que el contenido total de aluminio en la vacuna es de 200 1000 μg, 300 - 900 μg, 400 - 800 μg, 500 - 700 μg o de alrededor de o exactamente 630 μg Al3+ por dosis de 0, 5 ml.

16, El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que el IPV de tipo 1, si está presente en la vacuna, es la cepa Mahoney; y/o en el que el IPV de tipo 2, si está presente en la vacuna, es la cepa MEF-1; y/o en

el que el IPV de tipo 3, si está presente en la vacuna, es la cepa Saukett.