Compuesto derivado de indol, particularmente útil en terapéutica,

caracterizado porque se selecciona entre i) los compuestos de fórmula (I)

en la que: R1 representa un halógeno o un grupo trifluorometilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, R3 representa un grupo isopropilo (1-metiletilo) o un grupo tercio-butilo (1, 1-dimetiletilo), n = 3 ó 4

ii) las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (I) .

Utilización de derivados de indol como activadores de nurr-1, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

La presente invención se refiere a una nueva utilización en terapéutica de ciertos derivados de indol en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que implican a los receptores nucleares NURR-1. Más específicamente, esta invención se refiere a la utilización de estos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson.

Técnica anterior

Las enfermedades neurodegenerativas se definen como enfermedades caracterizadas por un mal funcionamientoprogresivo del sistema nervioso. Éstas están asociadas, a menudo, a una atrofia de las estructuras del sistema nervioso central o periférico afectadas. Éstas incluyen, entre otras, enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades lisosomales, parálisis supranuclear progresiva, esclerosis en placas y esclerosis lateral amiotrófica. Entre las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Parkinson es una afección que afecta a aproximadamente cuatro millones de personas en el mundo. Aunque afecta a individuos de cualquier edad, es más común en personasde edad avanzada (con el 2% de la población de personas mayores de 65 años afectado por esta enfermedad) . Ésta se caracteriza por una degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.

La dopamina es un neurotransmisor que ejerce un papel central en el control de los movimientos voluntarios, las funciones cognitivas y el desarrollo de comportamientos asociados a las emociones.

La estrategia terapéutica actual para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se basa en la atenuación de los síntomas supliendo la deficiencia de dopamina mediante la administración de un precursor metabólico tal como L-DOPA.

Ahora bien, hoy en día, el aumento de la frecuencia de esta patología ha hecho necesario el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos, que ejerzan un papel beneficioso en la supervivencia y la diferenciación neuronales.

Este desarrollo condujo a identificar compuestos capaces de activar a los receptores nucleares implicados en la patogenia de la enfermedad de Parkinson.

Fuertemente expresado en el cerebro, el factor de transcripción NURR-1, miembro de la superfamilia de los receptores nucleares huérfanos, ha sido identificado como responsable de un papel esencial en el desarrollo y el mantenimiento de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo (Zetterstrom, Solomin et al. 1997, Science. 11 de abril de 1997; 276 (5310) : 248-50) .

El receptor nuclear NURR-1 interviene en el mantenimiento del fenotipo dopaminérgico mediante la regulación de los genes específicos de las neuronas dopaminérgicas (DA) . También favorece la supervivencia de las neuronas DA protegiéndolas de las agresiones tóxicas. El receptor nuclear NURR-1 sirve, por lo tanto, como factor de transcripción específico de las neuronas dopaminérgicas para el cual podrían regularse las actividades, modulando la neurotransmisión dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson.

Este receptor se une al ADN en forma de monómeros, de homodímeros o de heterodímeros con RXR (Receptor X de Retinoides) un receptor nuclear que es el heterosocio de muchos otros miembros de la familia de los receptores nucleares. El RXR interviene en muchos procesos fisiológicos como el metabolismo de lípidos y de la glucosa, el desarrollo y la diferenciación. NURR-1 interactúa de este modo con las isoformas a y y de RXR. RXRa se expresa de forma ubicua, mientras que la expresión de RXRy se concentra principalmente en el cerebro y particularmente en el cuerpo estriado, el hipotálamo y la hipófisis.

Los complejos formados NURR-1/RXRa y NURR-1/RXRy son capaces de regular la transcripción en respuesta a un ligando de RXR. RXR modula, por lo tanto, positivamente el potencial de activación de la transcripción de NURR-1.

La identificación de compuestos capaces de inducir la actividad de los complejos NURR-1/RXRa y NURR-1/RXRy debería permitir, en consecuencia, disponer de nuevas vías para tratar la enfermedad de Parkinson.

Se conoce, gracias al documento WO2003/015780, compuestos heterocíclicos activos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Por otro lado, los documentos WO2004/072050, FR 2 903 105, FR 2 903 106 y FR 2 903 107 describen compuestos activadores del receptor NURR-1, mientras que la utilización de compuestos heterocíclicos moduladores de la actividad de los receptores de la familia de los NGFI-B (de los que NURR-1 es miembro) se describe en el documento WO2005/047268.

Finalmente, se conocen gracias al documento WO2005/056522, derivados de indol que son activadores de los receptores nucleares PPAR y se aplican como principios activos de medicamentos para el tratamiento de algunas enfermedades del sistema cardiovascular.

En este contexto, se ha descubierto, y esto constituye el fundamento de la presente invención, que algunos compuestos derivados de indol cubiertos por la fórmula general mencionada en el documento WO2005/056522 son agonistas selectivos NURR-1/RXRa y NURR-1/RXRy, capaces de inhibir la degeneración de las neuronas observada en la enfermedad de Parkinson.

De este modo, se ha demostrado que, de forma sorprendente, los compuestos de la invención presentan, además de su poder activador de PPAR, un muy fuerte potencial de activación de los heterodímeros NURR-1/RXRa y

NURR-1/RXRy. Estos compuestos, gracias a sus propiedades únicas, son debido a ello particularmente interesantes para su utilización en el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que está implicado el receptor NURR-1, particularmente enfermedades neurodegenerativas y en particular la enfermedad de Parkinson.

De este modo, de acuerdo con un primer aspecto, la presente invención se refiere, como nuevos productos, a los compuestos derivados de indol seleccionados entre i) los compuestos de fórmula:

en la que: R1 representa un halógeno o un grupo trifluorometilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, R3 representa un grupo isopropilo (1-metiletilo) o un grupo tercio-butilo (1, 1-dimetiletilo) , n = 3 ó 4 ii) las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (I) . Se ha constatado, y esto constituye la originalidad de los compuestos de la invención, que la presencia simultánea:

- de un sustituyente isopropilo o de un sustituyente tercio-butilo en posición meta en el grupo 25 bencenosulfonilo; y

- de un halógeno o de un grupo trifluorometilo en posición 5 del indol confiere a los compuestos de la invención una actividad destacable y completamente inesperada frente a los receptores NURR-1.

Los compuestos de la invención presentan, por lo tanto, una estructura química que, aunque generalmente cubierta por la fórmula general descrita en el documento WO 2005/056522, resulta de una selección que no habría podido realizar un experto en la materia en busca de compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

De acuerdo con un segundo aspecto, la invención se refiere a los compuestos mencionados anteriormente para su utilización como sustancias farmacológicamente activas, así como a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

De acuerdo con un tercer aspecto, la invención se refiere a la utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales está implicado el receptor NURR-1, particularmente enfermedades neurodegenerativas, como, en particular, la enfermedad de Parkinson.

Descripción detallada

En la presente descripción, se entiende por grupo alquilo de C1-C4 una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y en particular un grupo metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo o 1, 1-dimetil-etilo.

Por halógeno, se entiende un átomo de flúor o de cloro.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 representa un átomo de hidrógeno son ácidos carboxílicos que pueden utilizarse en forma de ácidos libres o en forma de sales, obteniéndose dichas sales mediante combinación del ácido con una base mineral... [Seguir leyendo]

1. Compuesto derivado de indol, particularmente útil en terapéutica, caracterizado porque se selecciona entre i) los compuestos de fórmula (I)

en la que: R1 representa un halógeno o un grupo trifluorometilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, R3 representa un grupo isopropilo (1-metiletilo) o un grupo tercio-butilo (1, 1-dimetiletilo) , n = 3 ó 4

ii) las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (I) .

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula (I) mencionada anteriormente:

R3 representa un grupo isopropilo.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula (I) mencionada 15 anteriormente:

R3 representa un grupo t-butilo.

4. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en la fórmula (I) mencionada anteriormente:

R2 representa un átomo de hidrógeno.

5. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, como sustancia activa y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Compuesto derivado de indol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilización como sustancia terapéuticamente activa.

7. Compuesto derivado de indol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilización 25 en el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas.

8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque la enfermedad mencionada anteriormente es la enfermedad de Parkinson.