Utilización de dendrímeros para estimular el crecimiento celular.

Utilización de dendrímeros con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas para estimular el crecimiento decultivos celulares o activar unas células en cultivo.

Utilización de dendrímeros para estimular el crecimiento celular.

La presente invención se refiere a la utilización de dendrímeros para estimular el crecimiento celular.

Los dendrímeros son unas macromoléculas constituidas por monómeros que se asocian según un proceso arborescente alrededor de un núcleo central plurifuncional.

Los dendrímeros, denominados también "moléculas cascada" son unos polímeros funcionales muy ramificados de estructura definida. Estas macromoléculas son, efectivamente, unos polímeros ya que están basadas en la asociación de unidades repetitivas. Sin embargo, los dendrímeros difieren fundamentalmente de los polímeros clásicos en la medida en la que tienen unas propiedades propias que se deben a su construcción en arborescencia. El peso molecular y la forma de los dendrímeros pueden ser controlados de manera precisa y todas las funciones están situadas en la terminación de las arborescencias, formando una superficie, lo cual les hace fácilmente accesibles.

Los dendrímeros están construidos etapa por etapa, mediante la repetición de una secuencia de reacciones que permiten la multiplicación de cada unidad repetitiva y de las funciones terminales. Cada secuencia de reacciones forma lo que se denomina una "nueva generación". La construcción arborescente se efectúa mediante la repetición de una secuencia de reacciones que permite la obtención al final de cada ciclo de reacción de una nueva generación y de un número creciente de ramificaciones idénticas. Después de algunas generaciones, el dendrímero adopta generalmente una forma globular muy ramificada y plurifuncionalizada gracias a las numerosas funciones terminales presentes en la periferia.

Dichos polímeros han sido descritos en particular por Launay et al., Angew, Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33, 15/16, 1589-1592, o también por Launay et al., Journal or Organometallic Chemestr y , 1997, 529, 51-58.

Hoy en día, la proliferación de células, en particular de células citotóxicas, en particular de tipo NK, está esencialmente inducida, in vitro o in vivo, por unas citoquinas, tales como IL-2, IL-7, IL-15, IL-18, IL-21 o IFNa/1, como se describe en particular por Vivier et al., Immunologie des Cancers (2003) ed. Médecine-Sciences Flammarion. Estas citoquinas se utilizan en general en forma de proteínas recombinantes. Sin embargo, varios obstáculos limitan su utilización. Estos compuestos tienen en primer lugar un coste de producción, en la ingeniería genética, relativamente elevado. Por otro lado, su utilización in vivo, en particular en terapia en el ser humano, se enfrenta a una toxicidad elevada, asociada a su acción pleiotrópica.

Unos compuestos, de orígenes vegetal o bacteriano por ejemplo, se podrían investigar eventualmente para estimular el crecimiento de las células de la línea linfoide. Sin embargo, las dificultades de obtención de moléculas naturales puras en cantidades importantes y los problemas asociados a la utilización de sustancias naturales limitarían su utilización en terapéutica humana.

Se hace referencia asimismo a los documentos siguientes: WO 02/067 508, WO 01/91816, WO 01/38335, WO 03/0913304; PREVOTE, "J. Org. Chem." 1997, 62, 14, papes 4834 -4841 y Muraki et al., "Polymer Degradation and Stability", 2004, 84 (1) , páginas 87-93.

Así, uno de los objetivos de la presente invención es proponer un nuevo procedimiento de estimulación del crecimiento celular con la ayuda de compuestos sintéticos de bajos costes de producción y esencialmente no tóxicos.

Otro objetivo de la invención es proponer nuevos compuestos sintéticos, que se pueden utilizar para la estimulación del crecimiento celular.

Otro objetivo de la invención es proponer asimismo nuevas composiciones farmacéuticas que contienen las células cuyo crecimiento celular se ha estimulado mediante unos compuestos sintéticos de bajo coste de producción y esencialmente no tóxicos.

Así, la presente invención se refiere a la utilización de dendrímeros con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas para estimular el crecimiento de cultivos celulares o activar unas células en cultivo.

Los dendrímeros utilizados según la invención están constituidos por un núcleo §, sobre el cual se fijarán en arborescencia unas cadenas de enlace, estando dichas cadenas de enlace constituidas a su vez por cadenas de generación, estando una cadena intermedia eventualmente fijada en el extremo de cada cadena de la generación más alejada del núcleo central, estando unos grupos monofosfónicos o bisfosfónicos presentes en los extremos no unidos al núcleo de las cadenas de enlace. Para más claridad, estos elementos están esquematizados en la figura 9.

Según la invención, los dendrímeros con terminaciones monofosfónicas, o dendrímeros monofosfónicos, presentan una función terminal -PO (OX) 2, y los dendrímeros con terminaciones bisfosfónicas, o dendrímeros bisfosfónicos, presentan dos funciones terminales -PO (OX) 2, en la terminación de cada arborescencia, en la que X representa -H o un radical -alquilo, -arilo, -alquarilo o -aralquilo, o las sales correspondientes, estando las sales formadas por la asociación de terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas y de cationes. Para un grupo fosfónico dado, los grupos X pueden ser idénticos o diferentes.

Las sales de los dendrímeros se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos. Las sales se pueden preparar haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica y aislando la sal así formada. Las sales comprenden las sales aminadas y metálicas. Las sales metálicas adaptadas comprenden las sales de sodio, potasio, cobre, calcio, bario, zinc, magnesio y aluminio. Se prefieren las sales de sodio y de potasio. Las sales inorgánicas de base adaptadas se preparan a partir de bases metálicas que comprenden hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc.

Ventajosamente, según un modo de realización particular, las sales de los dendrímeros monofosfónicos o bisfosfónicos utilizados en la presente invención son farmacéuticamente aceptables.

Según la invención, la expresión "estimular el crecimiento de cultivo celular" significa que la adición de los dendrímeros mencionados anteriormente a un cultivo celular permite obtener una cantidad mayor de células al final del cultivo, que cuando este cultivo se realiza en las mismas condiciones en ausencia de dichos dendrímeros.

Ventajosamente, los dendrímeros con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas pueden provocar asimismo, directa o indirectamente, una diferenciación celular, y conducir a la obtención de nuevas células, pudiendo dichas nuevas células estar caracterizadas en particular por una combinación particular de marcadores membranarios y/o por una combinación particular de nivel de expresión de marcadores membranarios. Se denomina a este fenómeno "activación de las células en cultivo".

En un modo de realización particular de la utilización definida anteriormente, las células en cuestión son unas células hematopoyéticas, es decir unas células que proceden de la diferenciación de células cepas hematopoyéticas.

La presente invención se refiere más particularmente a la utilización, tal como se ha definido anteriormente, de dendrímeros con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas para la preparación de composiciones celulares enriquecidas en células de la línea linfoide que expresan el receptor NKG2D, a partir de muestras biológicas.

Las composiciones celulares enriquecidas según la invención están caracterizadas porque contienen una proporción más importante de células de la línea linfoide que expresan el receptor NKG2D con respecto a la proporción de estas mismas células en la muestra biológica de la cual proceden.

Todas las células de la línea linfoide no expresan este receptor, se encuentra más particularmente en la superficie de las células implicadas en la inmunidad innata y en particular a la superficie de células de tipo NK (natural killer) , de tipo linfocitos T yo, de tipo linfocitos Ta1 CD8 (S. Bauer et al., Science, 1999, 285, 727-729; J. Wu, Science, 1999, 285, 730-732) .

Según la invención,... [Seguir leyendo]

1. Utilización de dendrímeros con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas para estimular el crecimiento de cultivos celulares o activar unas células en cultivo.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que las células son unas células hematopoyéticas.

3. Utilización según la reivindicación 1 o 2, de dendrímeros con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas para la preparación de composiciones celulares enriquecidas en células de la línea linfoide que expresan el receptor NKG2D, a partir de muestras biológicas.

4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los dendrímeros con terminaciones monofosfónicas

o bisfosfónicas son de generación n y comprenden un núcleo central § de valencia m que puede establecer m-2 enlaces, con la condición de que m sea superior a 2, o m-1 enlaces, con la condición de que m sea superior a 1, o m enlaces con unas cadenas de enlace, preferentemente idénticos entre sí, representando m un número entero de 1 a

20, en particular de 1 a 10 y más particularmente de 1 a 8, y representando n un número entero de 0 a 12, estando las cadenas de enlace constituidas por:

• unas cadenas de generación fijadas en arborescencia alrededor del núcleo sobre cada uno de los enlaces, cuando n es superior o igual a 1, estando una cadena de generación de una generación dada unida a

- una cadena de generación de la generación inmediatamente inferior a la generación dada, o al núcleo cuando la generación dada vale 1, y a

- por lo menos 2 cadenas de generación de la generación inmediatamente superior a la generación dada, o 25 eventualmente a por lo menos una cadena intermedia cuando la generación dada vale n,

estando un grupo terminal fijado al extremo de cada cadena de generación de generación n o, llegado el caso, al extremo de cada cadena intermedia, o

• unas cadenas intermedias fijadas alrededor del núcleo sobre cada uno de los enlaces, cuando n vale 0, estando un grupo terminal fijado en el extremo de cada cadena intermedia;

estando dicho grupo terminal representado por la fórmula:

en la que

A1 representa N; un grupo P=Y, en el que Y representa O, S, o ningún átomo; un grupo N-R; o un grupo C-R; representando R, H o una cadena hidrocarbonada de 1 a 16 eslabones lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos, siendo dichos heteroátomos seleccionados preferentemente de entre el oxígeno, el azufre, el nitrógeno, el fósforo, el silicio y/o uno o varios enlaces dobles o triples, estando cada uno de dichos eslabones eventualmente sustituido por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo hidroxilo, un grupo -NR'R", un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de

45 carbono, un átomo de halógeno, un grupo -NO2, un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R' y R", independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

A2 representa un enlace simple o una cadena hidrocarbonada de 1 a 6 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, conteniendo cada uno de dichos eslabones, eventualmente uno o varios heteroátomos, siendo dichos heteroátomos seleccionados preferentemente de entre un átomo de azufre, de oxígeno, de fósforo, o de nitrógeno, más preferentemente de nitrógeno, y estando eventualmente sustituidos por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre H, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un halógeno, un grup.

55. NO2, un grupo -NRR', un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo arilo o heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, siendo el heteroelemento seleccionado preferentemente de entre el oxígeno, el nitrógeno o el azufre, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R y R', independientemente uno del otro, H o una cadena hidrocarbonada de 1 a 16 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos, siendo dichos heteroátomos seleccionados preferentemente de entre el oxígeno, el azufre, el nitrógeno, el fósforo, el silicio y/o uno o varios

enlaces dobles o triples, estando cada uno de dichos eslabones eventualmente sustituido por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo hidroxilo, un grupo -NR"R"', un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo -NO2, un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono,

representando R" y R"', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

A3 representa H, o una cadena hidrocarbonada de 1 a 6 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, pudiendo cada uno de dichos eslabones ser seleccionado eventualmente de entre un heteroátomo, siendo dicho heteroátomo seleccionado preferentemente de entre el azufre, el nitrógeno, el fósforo, o el silicio, más preferentemente el nitrógeno, pudiendo cada eslabón ser eventualmente sustituido por lo menos por un grupo seleccionado de entre un grupo hidroxilo, un grupo -NR"R"', un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo -NO2, un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R" y R"'

independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, o

en particular A3 puede representar

siendo cada uno de los A2 idénticos o diferentes;

cada OX, idéntico o diferente para cada grupo fosfónico, representa OH, OAlquilo, en el que el grupo alquilo comprende de 1 a 16 átomos de carbono, OArilo, en el que el grupo arilo comprende de 6 a 24 átomos de carbono, OAralquilo, en el que el grupo aralquilo comprende de 7 a 24 átomos de carbono, OAlquilarilo, en el que 25 el grupo alquilarilo comprende de 7 a 24 átomos de carbono, OSiR'1R'2R'3, en la que R'1, R'2 y R'3, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, o O-M+, en el que M+ es un catión de elementos del grupo IA, IB, IIA, IIB o IIIA, IIIB de la clasificación periódica de los elementos, preferentemente M+ se selecciona de entre los cationes de los átomos de sodio, de potasio, de cobre, de calcio, de bario, de zinc, de magnesio, de litio y de aluminio, o de grupos hidrocarbonados de 1 a 100 átomos de carbono, o nitrogenados de 0 a 100 átomos de carbono, tal como NR1R2R3R4+, en el que, independientemente unos de otros, R1, R2, R3 y R4 representan H o una cadena hidrocarbonada de 1 a 16 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos, siendo dichos heteroátomos seleccionados preferentemente de entre el oxígeno, el azufre, el nitrógeno, el fósforo, el silicio y/o uno o varios enlaces dobles o triples, estando cada uno de dichos eslabones eventualmente sustituido por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo

hidroxilo, un grupo -NR"R"', un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo -NO2, un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R" y R"', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

representando dicho núcleo central § un grupo que comprende de 1 a 500 átomos, y que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos, siendo dichos heteroátomos seleccionados preferentemente de entre el oxígeno, el azufre, el nitrógeno, el fósforo o el silicio.

45 5. Utilización según la reivindicación 4, en la que el núcleo establece m enlaces con m cadenas de enlace idénticas constituidas:

• o bien por unas cadenas de generación fijadas en arborescencia alrededor del núcleo sobre cada uno de los enlaces, estando el extremo de cada cadena de la generación más alejada del núcleo central fijada o bien a un grupo terminal, o bien a una cadena intermedia, y estando el extremo de cada cadena intermedia fijado a un grupo terminal,

• o bien por unas cadenas intermedias fijadas alrededor del núcleo sobre cada uno de los enlaces, estando el extremo de cada cadena intermedia fijado a un grupo terminal. 55

6. Utilización según la reivindicación 4, en la que el núcleo establece m-2 o m-1 uniones, representando m un número entero de 3 a 20, en particular de 3 a 10 y más particularmente de 3 a 8, con respectivamente m-2 o m-1 cadenas de enlace idénticas constituidas:

• o bien por unas cadenas de generación fijadas en arborescencia alrededor del núcleo sobre cada uno de los enlaces, estando el extremo de cada cadena de la generación más alejada del núcleo central fijada o bien a un grupo terminal, o bien a una cadena intermedia, y estando el extremo de cada cadena intermedia fijado a un grupo terminal,

• o bien por unas cadenas intermedias fijadas alrededor del núcleo sobre cada uno de los enlaces, estando el extremo de cada cadena intermedia fijado a un grupo terminal;

estando el o los 2 enlaces restantes fijados a unos grupos de enlace, idénticos o diferentes, eventualmente unidos juntos, en particular por medio de un enlace covalente, constituidos:

- o bien por una parte de las cadenas de enlace definidas anteriormente,

- o bien por un átomo de hidrógeno,

- o bien por grupos hidrocarbonados que comprenden de 1 a 500 átomos de carbono, estando dichos grupos hidrocarbonados constituidos en particular por H o por una cadena hidrocarbonada de 1 a 200 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios enlaces dobles o triples, pudiendo cada uno de dichos eslabones ser eventualmente seleccionado de entre un heteroátomo, siendo dicho heteroátomo seleccionado preferentemente de entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno, de fósforo, de silicio

o de azufre, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo >C=NR, pudiendo cada eslabón estar eventualmente sutituido por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo hidroxilo, un grupo -NR"R"', un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo -NO2, un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R" y R"', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, siendo preferentemente el primer eslabón de dicha cadena hidrocarbonada un oxígeno o un nitrógeno.

7. Utilización según una de las reivindicaciones 4 a 6, en la que las cadenas de generación se seleccionan de entre cualquier cadena hidrocarbonada de 1 a 12 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno

o varios enlaces dobles o triples, pudiendo cada uno de dichos eslabones ser eventualmente seleccionado de entre un heteroátomo, siendo dicho heteroátomo seleccionado preferentemente de entre el nitrógeno, el oxígeno, el azufre, el fósforo o el silicio, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, siendo el heteroelemento seleccionado preferentemente de entre el oxígeno, el nitrógeno o el azufre, un grupo carboxilo, un grupo >C=NR, pudiendo cada eslabón estar eventualmente sustituido por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo -NO2, un grupo -NRR', un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R y R', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono.

8. Utilización según una de las reivindicaciones 4 a 7, en la que las cadenas intermedias se seleccionan de entre los grupos que corresponden a la fórmula:

- J-K-Len la que

- J representa un átomo de oxígeno, de azufre, o un grupo -NR-;

- K representa un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, siendo el heteroelemento seleccionado preferentemente de entre el oxígeno, el nitrógeno o el azufre, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, pudiendo cada uno estar eventualmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

- L representa una cadena hidrocarbonada de 0 a 10 eslabones, en particular de 0 a 6 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios enlaces dobles o triples, pudiendo cada uno de dichos eslabones ser eventualmente un heteroátomo, siendo dicho heteroátomo seleccionado preferentemente de entre el oxígeno, el azufre, el nitrógeno, el fósforo, el silicio, pudiendo cada eslabón estar eventualmente sustituido por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un halógeno, un átomo de oxígeno, -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

representando R y R', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono.

9. Utilización según una de las reivindicaciones 4 a 8, en el que el núcleo se selecciona de entre: -un átomo de nitrógeno o de silicio;

- un grupo de fórmula

en la que G representa un átomo de oxígeno, de nitrógeno, de azufre, de selenio, de telurio o un grupo =NR, representando R H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, tal como el grupo tiofosforilo de fórmula

- un grupo bis-feniloxi de fórmula

- un grupo 1, 2-diamino-etano de fórmula

- un grupo 1, 4-diamino-butano de fórmula

- un grupo ciclotrifosfaceno de fórmula

también denominado N3P3 o P3N3, -un grupo ciclotetrafosfaceno de fórmula

también denominado N4P4 o P4N4.

10. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 9, de dendrímeros de estructura PAMAM, DAB o PMMH.

11. Utilización según una de las reivindicaciones 4 a 5 y 7 a 9, de dendrímeros con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas que corresponden a la fórmula general (1a) siguiente:

en la que n representa un número entero de 0 a 3, a saber: -cuando n = 0, la fórmula (1a) corresponde a la fórmula (2a) siguiente,

- cuando n = 1, la fórmula (1a) corresponde a la fórmula (3a) siguiente,

- cuando n = 2, la fórmula (1a) corresponde a la fórmula (4a) siguiente,

- y cuando n = 3, la fórmula (1a) corresponde a la fórmula (5a) siguiente,

y en las que:

• el núcleo central § se selecciona de entre les grupos siguientes:

• m representa 3, 6 u 8;

• la cadena de generación corresponde a la fórmula:

en la que 15 -A representa un átomo de oxígeno, de azufre, de fósforo o un grupo -NR-; -B representa un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, pudiendo cada uno estar eventualmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono; 25 -D representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, pudiendo cada uno estar eventualmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono; - E representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, pudiendo cada uno estar eventualmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono; - G representa un átomo de oxígeno, de nitrógeno, de azufre, de selenio, de telurio o un grupo =NR; 35 representando R y R', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono; • la cadena intermedia corresponde a la fórmula: - J-K-L en la que 45 -J representa un átomo de oxígeno, de azufre, o un grupo -NR-; -K representa un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, siendo el heteroelemento seleccionado preferentemente de entre el oxígeno, el nitrógeno o el azufre, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, pudiendo cada uno estar eventualmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono; 55 -L representa una cadena hidrocarbonada de 0 a 10 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios enlaces dobles o triples, pudiendo cada uno de dichos eslabones ser eventualmente un heteroátomo, siendo dicho heteroátomo seleccionado preferentemente de entre el oxígeno, el azufre, el nitrógeno, el fósforo, el silicio, pudiendo cada eslabón estar eventualmente sustituido

por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un halógeno, un átomo de oxígeno, -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

representando R y R', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

• el grupo terminal corresponde a la fórmula:

en la que A1, A3 y X han sido definidos anteriormente, siendo cada una de las X idéntica o diferente.

12. Utilización según la reivindicación 11, de un dendrímero de fórmula general (1a) en la que A3 representa:

correspondiendo dicha fórmula general (1a) entonces a la fórmula general (1) siguiente:

siendo §, A, B, C, D, E, G, J, K, L, A1, A2, y X, tales como los definidos en la reivindicación 11.

13. Utilización según la reivindicación 12, de un dendrímero de fórmula general (1) estructura PMMH, en la que § representa

m representa 6; n representa 0, 1 o 2;

A representa un átomo de oxígeno; B representa un grupo bencénico; D representa un hidrógeno; E representa un grupo metilo; G representa un átomo de azufre;

J representa un átomo de oxígeno; K representa un grupo bencénico; L representa una cadena hidrocarbonada saturada lineal no sustituida, con dos átomos de carbono; A1 representa un átomo de nitrógeno; A2 representa un grupo CH2;

X representa un grupo metilo, o un átomo de hidrógeno o de sodio;

estando dicho dendrímero designado GCn, estando n definido anteriormente.

14. Utilización según una de las reivindicaciones 4, 5 y 7 a 13, de los compuestos de fórmulas siguientes:

o de fórmulas GC1 de siguientes

15. Utilización según una de las reivindicaciones 4 y 6 a 9, de dendrímeros con terminaciones bisfosfónicas que corresponden a la fórmula general (7) siguiente:

en la que n representa un número entero de 0 a 3, m representa 3, 6 u 8, p representa m -1 o m -2, y j representa 0 cuando p representa m -1 y 1 cuando p representa m -2, a saber:

- cuando p = m-1, la fórmula (7) corresponde a la fórmula (8) siguiente:

- cuando p = m -2, la fórmula (7) corresponde a la fórmula (9) siguiente

y en dichas fórmulas:

• el núcleo central § se selecciona de entre los grupos siguientes:

• la cadena de generación corresponde a la fórmula:

en la que

- A representa un átomo de oxígeno, de azufre, de fósforo o un grupo -NR-;

- B representa un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, pudiendo cada uno estar eventualmente sustituido por un átomo de 30 halógeno o un grupo -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24

átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

- D representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, pudiendo

cada uno estar eventualmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

- E representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 16 40 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, pudiendo cada uno estar eventualmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo -NO2, -NRR', -CN, -CF3,

- OH, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

- G representa un átomo de oxígeno, de nitrógeno, de azufre, de selenio, de telurio o un grupo =NR;

representando R y R', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

• la cadena intermedia corresponde a la fórmula:

- J-K-L

en la que

- J representa un átomo de oxígeno, de azufre, o un grupo -NR-;

- K representa un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, siendo el heteroelemento seleccionado preferentemente de entre el oxígeno, el nitrógeno o el azufre, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, pudiendo cada uno estar eventualmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

- L representa una cadena hidrocarbonada de 0 a 10 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios enlaces dobles o triples, pudiendo cada uno de dichos eslabones ser

eventualmente un heteroátomo, siendo dicho heteroátomo seleccionado preferentemente de entre el oxígeno, el azufre, el nitrógeno, el fósforo, el silicio, pudiendo cada eslabón estar eventualmente sustituido por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un halógeno, un átomo de oxígeno, -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

representando R y R', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

• el grupo terminal corresponde a la fórmula: 35

en la que A1, A2 y X se han definido anteriormente, siendo cada una de las X idéntica o diferente;

siendo Z1 y Z2 idénticos o diferentes, eventualmente enlazados juntos, en particular por medio de un enlace covalente, y representan H o una cadena hidrocarbonada de 1 a 16 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios enlaces dobles o triples, pudiendo cada uno de dichos eslabones ser eventualmente seleccionado de entre un heteroátomo, siendo dicho heteroátomo seleccionado preferentemente de entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno, de fósforo, de silicio o de azufre, un grupo arilo

45 de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo >C=NR, pudiendo cada eslabón estar eventualmente sustituido por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo hidroxilo, un grupo -NR"R"', un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo -NO2, un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R" y R"', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, siendo el primer eslabón de dicha cadena hidrocarbonada preferentemente un oxígeno o un nitrógeno.

16. Utilización según la reivindicación 15, de un dendrímero de fórmula general (8) de estructura PMMH, en la que

55 § representa

m representa 6; p representa 5; n representa 0, 1, o 2;

A representa un átomo de oxígeno; B representa un grupo bencénico; D representa un hidrógeno; E representa un grupo metilo; G representa un átomo de azufre;

J representa un átomo de oxígeno; K representa un grupo bencénico; L representa una cadena hidrocarbonada saturada lineal no sustituida, con dos átomos de carbono; A1 representa un átomo de nitrógeno; A2 representa un grupo CH2;

X representa un grupo metilo, o un átomo de hidrógeno o de sodio; Z1 representa un grupo feniloxi;

estando dicho dendrímero designado GCn', estando n definido anteriormente.

17. Utilización según una de las reivindicaciones 4, 6 a 9 o 15 a 16,

- de los compuestos de fórmulas siguientes:

en las que W representa PO3Me2, PO3HNa, PO3H2, correspondiendo dichos compuestos, en particular, al compuesto GC1' de fórmula (10) siguiente:

o a los compuestos de fórmula siguiente:

en la que W representa PO3Me2, PO3HNa, o PO3H2 y R representa un grupo fluorescente seleccionado de entre:

correspondiendo dichos compuestos, en particular, a los compuestos de fórmulas siguientes

19. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 17, en la que unas células de la línea monocitaria en cultivo son 10 activadas por los dendrímeros con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas, correspondiendo la activación de las células de la línea monocitaria en particular:

- a un aumento del tamaño de las células activadas con respecto a las células no activadas, y/o

- a una disminución de la expresión de las moléculas de CMH de clase I y de clase II, o de la molécula CD14 con respecto a las células no activadas, y/o

- a un aumento de la translocación nuclear del factor NFKB.

20. Utilización según la reivindicación 19, en la que las células de la línea monocitaria en cultivo presentan una apoptosis reducida con respecto a unas células de la línea monocitaria cultivada en ausencia de dendrímero con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas.

21. Medio de cultivo celular, caracterizado porque contiene por lo menos un compuesto dendrimérico con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas.

22. Medio de cultivo según la reivindicación 21, caracterizado porque comprende además por lo menos un factor de crecimiento y/o de activación de las células NK.

23. Medio de cultivo según la reivindicación 21 o 22, caracterizado porque comprende por lo menos una interleucina seleccionada de entre el grupo que comprende: IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, o IL-21.

24. Medio de cultivo según una de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque comprende por lo menos un compuesto dendrimérico con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas en asociación con IL-2.

25. Medio de cultivo según una de las reivindicaciones 21 a 24, caracterizado porque el compuesto dendrimérico corresponde a los dendrímeros tales como los definidos en una de las reivindicaciones 4 a 17.

26. Medio de cultivo según una de las reivindicaciones 21 a 24, caracterizado porque el compuesto dendrimérico corresponde a los dendrímeros definidos en la reivindicación 14, o a GC0, GC1 o GC2, en particular a GC1.

27. Medio de cultivo según una de las reivindicaciones 21 a 26, caracterizado porque comprende el compuesto GC1 a la concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 !m, en particular aproximadamente 20 !m, en asociación con IL-2 a la concentración de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 unidades por ml, que corresponde a una concentración de aproximadamente 4 a aproximadamente 40 ng por ml, en particular aproximadamente 400 unidades por ml, que corresponde a aproximadamente 16 ng/ml, y porque la IL-2 corresponde a IL-2 recombinante humana.

28. Procedimiento de preparación de composiciones celulares enriquecidas en células de la línea linfoide que expresan el receptor NKG2D, en particular en células NK, caracterizado porque comprende una etapa de puesta en presencia de una muestra biológica con un dendrímero con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas.

29. Procedimiento según la reivindicación 28, caracterizado porque comprende unas células de la línea linfoide y/o unas células de la línea monocitaria.

30. Procedimiento según la reivindicación 28 o 29, caracterizado porque la muestra biológica está constituida por sangre humana, en particular por una fracción celular mononucleada de una muestra de sangre periférica humana.

31. Procedimiento según una de las reivindicaciones 28 a 30, caracterizado porque el dendrímero con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas corresponde a los dendrímeros tales como los definidos en una de las reivindicaciones 4 a 17.

32. Procedimiento según una de las reivindicaciones 28 a 31, caracterizado porque el dendrímero con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas corresponde a los dendrímeros definidos en la reivindicación 14, o a GC0 o GC2, en particular a GC1.

33. Composiciones celulares enriquecidas en células de la línea linfoide que expresan el receptor NKG2D, en particular en células NK, tales como las obtenidas mediante el procedimiento según una de las reivindicaciones 28 a

32.

34. Composiciones celulares según la reivindicación 33, caracterizadas porque comprenden también un dendrímero con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas, en particular GC1.

35. Procedimiento de preparación de monocitos activados o de composiciones celulares que comprenden unos monocitos activados, caracterizado porque comprende una etapa de puesta en presencia de una muestra biológica que comprende unos monocitos, con un dendrímero con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas.

36. Procedimiento según la reivindicación 35, caracterizado porque la muestra biológica está constituida por sangre humana, en particular por una fracción celular mononucleada de una muestra de sangre periférica humana.

37. Procedimiento según la reivindicación 35 o 36, caracterizado porque el dendrímero con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas corresponde a los dendrímeros tales como los definidos en una de las reivindicaciones 3 a 16.

38. Procedimiento según una de las reivindicaciones 35 a 37, caracterizado porque el dendrímero con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas corresponde a los dendrímeros definidos en la reivindicación 14, o a GC0 o GC2, en particular a GC1.

39. Monocitos activados o composiciones celulares que comprenden unos monocitos activados tales como los obtenidos mediante el procedimiento según una de las reivindicaciones 35 a 38.

40. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende, a título de sustancia activa, unas células linfoides que expresan el receptor NKG2D, en particular unas células NK, y por lo menos un dendrímero con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

41. Composición farmacéutica según la reivindicación 40, caracterizada porque el dendrímero con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas corresponde a los dendrímeros tales como los definidos en una de las reivindicaciones 4 a 17.

42. Composición farmacéutica según la reivindicación 40 o 41, caracterizada porque el dendrímero con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas corresponde a los dendrímeros definidos en la reivindicación 14, o a GC0 o GC2, en particular a GC1.

43. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene, a título de sustancia activa, una composición celular tal como la definida en la reivindicación 33 y/o unos monocitos activados o una composición celular que comprende unos monocitos activados tales como los definidos en la reivindicación 39, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

44. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 40 a 43, caracterizada porque es conviente para la administración a un individuo de una dosis unitaria de aproximadamente 105 a aproximadamente 5.109 células linfoides que expresan el receptor NKG2D, en particular de células NK.

45. Utilización de células linfoides que expresan el receptor NKG2D, en particular de células NK, y de GC1 para la preparación de medicamentos destinados a tratar y/o prevenir los cánceres, incluyendo los tumores de tejidos hematopoyéticos, tales como las leucemias mieloides o los linfomas anaplásicos, y los melanomas.

46. Utilización de una composición celular tal como la definida en la reivindicación 33 y/o de monocitos activados o de una composición celular que comprende unos monocitos activados tales como los definidos en la reivindicación 39, para la preparación de medicamentos destinados a tratar y/o prevenir los cánceres, incluyendo los tumores de tejidos hematopoyéticos, tales como las leucemias mieloides o los linfomas anaplásicos, y los melanomas.

47. Composición farmacéutica que contiene, a título de sustancia activa, por lo menos un dendrímero con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

48. Composición farmacéutica según la reivindicación 47, caracterizada porque el dendrímero con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas corresponde a los dendrímeros tales como los definidos en una de las reivindicaciones 4 a 14.

49. Composición farmacéutica según la reivindicación 47 o 48, caracterizada porque el dendrímero con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas corresponde a los dendrímeros definidos en la reivindicación 14, o a GC0 o GC2, en particular a GC1.

50. Dendrímeros con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas de generación n, representando n un número entero de 0 a 12, que comprenden un núcleo central § de valencia m, representando m un número entero de 3 a 20, en particular de 3 a 10 y más particularmente de 3 a 8, estableciendo el núcleo m-2 o m-1 enlaces con respectivamente m-2 o m-1 cadenas de enlace idénticas constituidas:

• por cadenas de generación fijadas en arborescencia alrededor del núcleo sobre cada uno de los enlaces, cuando n es superior o igual a 1, estando una cadena de generación de una generación dada unida a

- una cadena de generación de la generación inmediatamente inferior a la generación dada, o al núcleo cuando la generación dada vale 1, y a

- por lo menos 2 cadenas de generación de la generación inmediatamente superior a la generación dada, o eventualmente a por lo menos una cadena intermedia cuando la generación dada vale n,

estando un grupo terminal fijado al extremo de cada cadena de generación o, llegado el caso, al extremo de cada cadena intermedia, o

• por cadenas intermedias fijadas alrededor del núcleo sobre cada uno de los enlaces, cuando n vale 0, estando un grupo terminal fijado al extremo de cada cadena intermedia;

estando dicho grupo terminal representando por la fórmula:

en la que

A1 representa N; un grupo P=Y, en el que Y representa O, S, o ningún átomo; un grupo N-R; o un grupo C-R; representando R, H o una cadena hidrocarbonada de 1 a 16 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos, siendo dichos heteroátomos seleccionados preferentemente de entre el oxígeno, el azufre, el nitrógeno, el fósforo, el silicio y/o uno o varios enlaces dobles o triples, estando cada uno de dichos eslabones eventualmente sustituido por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo hidroxilo, un grupo -NR'R", un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo -NO2, un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R' y R", independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

A2 representa un enlace simple o una cadena hidrocarbonada de 1 a 6 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, conteniendo cada uno de dichos eslabones eventualmente uno o varios heteroátomos, siendo dichos heteroátomos seleccionados preferentemente de entre un átomo de azufre, de oxígeno, de fósforo, o de nitrógeno, más preferentemente de nitrógeno, y estando eventualmente sustituidos por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre H, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un halógeno, un grupo -NO2, un grupo -NRR', un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo arilo o heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, siendo el heteroelemento seleccionado preferentemente de entre el oxígeno, el nitrógeno o el azufre, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R y R', independientemente uno del otro, H o una cadena hidrocarbonada de 1 a 16 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos, siendo dichos heteroátomos seleccionados preferentemente de entre el oxígeno, el azufre, el nitrógeno, el fósforo, el silicio y/o uno o varios doble o triple enlaces, estando cada uno de dichos eslabones eventualmente sustituido por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo hidroxilo, un grupo -NR"R"', un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo -NO2, un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R" y R"', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

A3 representa H, o una cadena hidrocarbonada de 1 a 6 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, pudiendo cada uno de dichos eslabones ser eventualmente seleccionado de entre un heteroátomo, siendo dicho heteroátomo seleccionado preferentemente de entre el azufre, el nitrógeno, el fósforo, o el silicio, más preferentemente el nitrógeno, pudiendo cada eslabón estar eventualmente sustituido por lo menos por un grupo seleccionado de entre un grupo hidroxilo, un grupo -NR"R"', un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo -NO2, un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R" y R"', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono o

en particular A3 puede representar

siendo cada uno de los A2 idénticos o diferentes;

cada OX, idéntico o diferente para cada grupo fosfónico, representa OH, OAlquilo, en el que el grupo alquilo comprende de 1 a 16 átomos de carbono, OArilo, en el que el grupo arilo comprende de 6 a 24 átomos de carbono, OAralquilo, en el que el grupo aralquilo comprende de 7 a 24 átomo de carbono, OAlquilarilo, en el que el grupo alquilarilo comprende de 7 a 24 átomos de carbono, OSiR'1R'2R'3, en el que R'1, R'2 y R'3, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, o O-M+, en el que M+ es un catión de elementos del grupo IA, IB, IIA, IIB o IIIA, IIIB de la clasificación periódica de los elementos, preferentemente M+ se selecciona de entre los cationes de los átomos de sodio, de potasio, de cobre, de calcio, de bario, de zinc, de magnesio, de litio y de aluminio, o de grupos hidrocarbonados de 1 a 100 átomos de carbono, o nitrogenados de 0 a 100 átomos de carbono, tal como NR1R2R3R4+, en el que, independientemente unos de otros, R1, R2, R3 y R4 representan H o una cadena hidrocarbonada de 1 a 16

eslabones lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos, siendo dichos heteroátomos seleccionados preferentemente de entre el oxígeno, el azufre, el nitrógeno, el fósforo, el silicio y/o uno o varios enlaces dobles o triples, estando cada uno de dichos eslabones eventualmente sustituido por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo hidroxilo, un grupo -NR"R"', un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo -NO2, un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R" y R"', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

estando el o los 2 enlaces restantes fijados a unos grupos de enlace, idénticos o diferentes, eventualmente 25 unidos juntos, en particular por medio de un enlace covalente, constituidos

o bien por una parte de las cadenas de enlace definidas anteriormente,

o bien por un átomo de hidrógeno,

o bien por grupos hidrocarbonados que comprenden de 1 a 500 átomos de carbono,

estando dichos grupos hidrocarbonados constituidos en particular por H o por una cadena hidrocarbonada de 1 a 16 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios enlaces dobles o triples, pudiendo cada uno de dichos eslabones ser eventualmente seleccionado de entre un heteroátomo, siendo dicho heteroátomo seleccionado preferentemente de entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno, de

fósforo, de silicio o de azufre, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo >C=NR, pudiendo cada eslabón estar eventualmente sustituido por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo hidroxilo, un grupo -NR"R"', un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo -NO2, un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R" y R"', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, siendo preferentemente el primer eslabón de dicha cadena un oxígeno o un nitrógeno;

siendo dicho núcleo central seleccionado de entre:

45 -un átomo de nitrógeno o un átomo de silicio, -un grupo de fórmula

en la que G representa un átomo de oxígeno, de nitrógeno, de azufre, de selenio, de telurio o un grupo =NR, representando R, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, tal como el grupo tiofosforilo de fórmula

- un grupo bis-feniloxi de fórmula

- un grupo 1, 2-diamino-etano de fórmula

- un grupo 1, 4-diamino-butano de fórmula

- un grupo ciclotrifosfaceno de fórmula

- un grupo ciclotetrafosfaceno de fórmula

51. Dendrímeros según la reivindicación 50, en los que las cadenas de generación se seleccionan de entre cualquier cadena hidrocarbonada de 1 a 12 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios 10 enlaces dobles o triples, pudiendo cada uno de dichos eslabones ser eventualmente seleccionado de entre un heteroátomo, siendo dicho heteroátomo seleccionado preferentemente de entre el nitrógeno, el oxígeno, el azufre, el fósforo o el silicio, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, siendo el heteroelemento seleccionado preferentemente de entre el oxígeno, el nitrógeno o el azufre, un grupo carboxilo, un grupo >C=NR, pudiendo cada eslabón estar eventualmente sustituido por lo menos por un sustituyente

seleccionado de entre un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo NO2, un grupo -NRR', un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R y R', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono.

52. Dendrímeros según la reivindicación 50 o 51, en los que las cadenas intermedias se seleccionan de entre los grupos que corresponden a la fórmula

- J-K-L25 en la que

- J representa un átomo de oxígeno, de azufre, o un grupo -NR-;

- K representa un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, siendo el heteroelemento seleccionado preferentemente de entre el oxígeno, el nitrógeno o el azufre, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, pudiendo cada uno estar eventualmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

- L representa una cadena hidrocarbonada de 0 a 10 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios enlaces dobles o triples, pudiendo cada uno de dichos eslabones ser eventualmente un heteroátomo, siendo dicho heteroátomo seleccionado preferentemente de entre el oxígeno, el azufre, el nitrógeno, el fósforo, el silicio, pudiendo cada eslabón estar eventualmente sustituido por lo

menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un halógeno, un átomo de oxígeno, -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

representando R y R', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo 45 de 6 a 24 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono.

53. Dendrímeros según una de las reivindicaciones 50 a 52, de estructura PMMH, PAMAM o DAB.

54. Dendrímeros según una de las reivindicaciones 50 a 52, con terminaciones bisfosfónicas que corresponden a la 50 fórmula general (7) siguiente:

en la que n representa un número entero de 0 a 3, m representa 3, 6 u 8, p representa m-1 o m-2, y j representa 0 cuando p representa m-1, y 1 cuando p representa m-2, a saber:

- cuando p = m-1, la fórmula (7) corresponde a la fórmula (8) siguiente:

- cuando p = m-2, la fórmula (7) corresponde a la fórmula (9) siguiente

y en dichas fórmulas:

• el núcleo central § se selecciona de entre les grupos siguientes

• la cadena de generación corresponde a la fórmula

en la que

- A representa un átomo de oxígeno, de azufre, de fósforo o un grupo -NR-;

- B representa un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, pudiendo cada uno estar eventualmente sustituido por un átomo de 30 halógeno o un grupo -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24

átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

- D representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, pudiendo

cada uno estar eventualmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

- E representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 16

átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, pudiendo cada uno estar eventualmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono;

- G representa un átomo de oxígeno, de nitrógeno, de azufre, de selenio, de telurio o un grupo =NR; 5 representando R y R', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono; • la cadena intermedia corresponde a la fórmula: - J-K-L en la que - J representa un átomo de oxígeno, de azufre, o un grupo -NR-; 15 -K representa un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, siendo el heteroelemento seleccionado preferentemente de entre el oxígeno, el nitrógeno o el azufre, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, pudiendo cada uno estar eventualmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono; 25 -L representa una cadena hidrocarbonada de 0 a 10 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios enlaces dobles o triples, pudiendo cada uno de dichos eslabones ser eventualmente un heteroátomo, siendo dicho heteroátomo seleccionado preferentemente de entre el oxígeno, el azufre, el nitrógeno, el fósforo, el silicio, pudiendo cada eslabón estar eventualmente sustituido por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un halógeno, un átomo de oxígeno, -NO2, -NRR', -CN, -CF3, -OH, un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono; representando R y R', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono; • el grupo terminal corresponde a la fórmula:

en la que A1, A2 y X se han definido anteriormente, siendo cada una de las X idéntica o diferente;

siendo Z1 y Z2 idénticos o diferentes, eventualmente unidos juntos, en particular por medio de un enlace covalente, y representando H o una cadena hidrocarbonada de 1 a 16 eslabones, lineal, ramificada o cíclica, que contiene eventualmente uno o varios enlaces dobles o triples, pudiendo cada uno de dichos eslabones ser eventualmente seleccionado de entre un heteroátomo, siendo dicho heteroátomo seleccionado preferentemente de entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno, de fósforo, de silicio o de azufre, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo heteroarilo de 1 a 24 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo >C=NR, pudiendo cada eslabón estar eventualmente sustituido por lo menos por un sustituyente seleccionado de entre un grupo

45 hidroxilo, un grupo -NR"R"', un grupo alcoxi de 1 a 16 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo -NO2, un grupo -CN, un grupo -CF3, un grupo arilo de 6 a 24 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, representando R" y R"', independientemente uno del otro, H o un grupo alquilo de 1 a 16 átomos de carbono, arilo de 6 a 24 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, siendo preferentemente el primer eslabón de dicha cadena un oxígeno o un nitrógeno.

55. Dendrímeros según la reivindicación 54, de estructura PMMH, que corresponden a la fórmula general (8) , en la que

§ representa 55

m representa 6;

p representa 5; n representa 0, 1, o 2; A representa un átomo de oxígeno; B representa un grupo bencénico;

D representa un hidrógeno; E representa un grupo metilo; G representa un átomo de azufre; J representa un átomo de oxígeno; K representa un grupo bencénico;

L representa una cadena hidrocarbonada saturada lineal no sustituida, con dos átomos de carbono; A1 representa un átomo de nitrógeno; A2 representa un grupo CH2; X representa un grupo metilo, o un átomo de hidrógeno o de sodio; Z1 representa un grupo feniloxi;

estando dicho dendrímero designado GCn', estando n definido anteriormente.

56. Dendrímeros según una de las reivindicaciones 50 a 55, de fórmulas siguientes:

en las que W representa PO3Me2, PO3HNa, o PO3H2, correspondiendo dichos dendrímeros en particular al 20 compuesto GC1' de fórmula (10) siguiente:

(10)

57. Dendrímeros según una de las reivindicaciones 50 a 54, de fórmula siguiente:

en la que W representa PO3Me2, PO3HNa, o PO3H2 y R representa un grupo fluorescente seleccionado de entre:

correspondiendo dichos dendrímeros en particular a los compuestos de fórmulas siguientes:

58. Dendrímeros con terminaciones bisfosfónicas según la reivindicación 50, de fórmula siguiente: 221

en la que W representa PO3Me2, PO3HNa, o PO3H2, Q1 y Q2, idénticos o diferentes, representan P=S o el ciclotrifosfaceno (N3P3) , 1 representa 2 cuando Q2 representa P=S, o 5 cuando Q2 representa N3P3, y k representa 2 cuando Q1 representa P=S, o 5 cuando Q1 representa N3P3, estando dichos dendrímeros representados en particular por las fórmulas siguientes:

59. Dendrímeros con terminaciones monofosfónicas o bisfosfónicas según la reivindicación 50, de fórmula siguiente:

en la que R representa un grupo seleccionado de entre

en la que W representa PO3Me2, PO3HNa, o PO3H2.

60. Dendrímeros con terminaciones bisfosfónicas según la reivindicación 50, de fórmula siguiente:

en la que R representa un grupo seleccionado de entre:

en la que W representa PO3Si2Me6, PO3Me2, PO3HNa, o PO3H2.

61. Dendrímeros con terminaciones monofosfónicas según la reivindicación 50, de fórmula siguiente:

en la que W representa PO3Me2, PO3HNa, o PO3H2.

62. Dendrímeros con terminaciones bisfosfónicas según la reivindicación 50, de fórmula siguiente:

en la que W representa PO3Me2, PO3HNa, o PO3H2.

63. Dendrímeros con terminaciones bisfosfónicas según la reivindicación 50, de fórmula siguiente:

en la que W representa PO3Me2, PO3HNa, o PO3H2 y k representa 1, 2 o 3.

64. Dendrímeros con terminaciones bisfosfónicas según la reivindicación 50, de fórmula siguiente:

en la que W representa PO3Me2, PO3HNa, o PO3H2 y k representa 0 o 1.

65. Dendrímeros con terminaciones bisfosfónicas de fórmula siguiente:

en la que W representa PO3Me2, PO3HNa, o PO3H2. 15 66. Dendrímeros con terminaciones bisfosfónicas de fórmula siguiente:

en la que W representa PO3Me2, PO3HNa, o PO3H2.

Figura 8