El objeto de la presente invención es la utilización de un anticuerpo o un fragmento del mismo específico contra los receptores NK1,

NK2 y/o NK3 de las células, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico del cáncer humano, por administración directa a un mamífero, incluyendo el hombre. En especial, en el caso del melanoma, carcinomas (sobre todo carcinoma de mama, de pulmón, del aparato digestivo, de próstata, de tiroides, de cérvix uterino, de endometrio, de ovario y de vejiga de la orina), leucemias, linfomas, neoplasias de extirpe glial, neoplasias de origen neuroectodérmico, sarcoma humano de Edwing, otros sarcomas (como rabdomiosarcoma y osteosarcoma) y otras neoplasias como neuroblastoma, meduloblastoma y nefroblastoma.

Utilización de anticuerpos contra los receptores NK1, NK2 y/o NK3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.

Objeto de la invención

El objeto de la presente invención es la utilización de un anticuerpo o un fragmento del mismo específico contra los receptores NK1, NK2 y/o NK3 de las células, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico del cáncer humano, mediante la producción de muerte celular o apoptosis de las células tumorales, la modificación del microambiente peritumoral (que consiste en las células estromales, matriz estromal y vascularización intra y peritumoral) y/o la respuesta inflamatoria y/o inmunitaria circundante al tumor. Especialmente en el caso del melanoma, carcinomas (sobre todo carcinoma de pulmón, carcinoma de mama, carcinomas del aparato digestivo, carcinoma de próstata, carcinoma de tiroides, carcinomas de cérvix uterino, carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario y carcinoma de vejiga de la orina), leucemias (especialmente Leucemia Linfoblástica humana), linfomas (especialmente el linfoma de Burkitt humano), neoplasias de extirpe glial, neoplasias de origen neuroectodérmico, sarcoma humano de Edwing, otros sarcomas (como rabdomiosarcoma y osteosarcoma) y otras neoplasias como neuroblastoma, meduloblastoma y nefroblastoma.

Sector de la técnica

La presente invención se encuadra en el sector de la medicina. Más en concreto en la biología molecular aplicada a la medicina, la farmacología y la oncología. Específicamente, está relacionada con el uso de anticuerpos terapéuticos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento del cáncer en los seres humanos.

Estado de la técnica

Los receptores NK1 (receptor neuropeptídico de la sustancia P), NK2 y NK3 están ampliamente distribuidos en las células de organismo. Se ha constatado su presencia en el sistema nervioso central y periférico de los mamíferos, en el aparato digestivo, en el sistema circulatorio, en las células de extirpe hematopoyética y de respuesta inflamatoria y/o inmunitaria, así como en los tejidos blandos y especialmente, en el endotelio vascular. Actualmente se conocen numerosos procesos biológicos en cuya regulación están involucrados los receptores NK1, NK2 y NK3.

La sustancia P es un undecapéptido de origen natural, que se produce en los mamíferos cuya secuencia fue descrita por Veber et al. (patente US pat. 4,680,283) y que pertenece a la familia de las taquicininas. El receptor NK1 es un receptor de las taquicininas. La implicación de la sustancia P y de otras taquicinas en la etiopatogenia de diversas enfermedades ha sido ampliamente referida en la bibliografía científica.

En este sentido, la acción de las taquicininas se ha relacionado con la etiopatogenia de enfermedades del sistema nervioso humano como la Enfermedad de Alzheimer, la Esclerosis Múltiple, la Enfermedad de Parkinson, la ansiedad y la depresión (Neurosci. Res., 1996, 1, 187-214 y Science, 1998, 281, 164-1645).

También se ha constatado la implicación de las taquicininas en la etiopatogenia de diversas enfermedades con componente inflamatorio como la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad inflamatoria intestinal, la rinitis alérgica, las enfermedades inflamatorias intestinales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (Auton J: Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonist. Pharmacol 1993; 13: 23-93).

En este sentido se han desarrollado antagonistas no peptídicos de los receptores NK1 como medicamentos para el tratamiento de diversos desórdenes del sistema nervioso central como la depresión, la psicosis y la ansiedad (WO 95/16679, WO 95/18124, WO 95/23798 y WO 01/77100). Se ha descrito que el uso de antagonistas selectivos del receptor NK1 es útil en el tratamiento de las náuseas y el vómito inducido por quimioterápicos antineoplásicos, así como en el tratamiento de ciertas formas de incontinencia urinaria (Neuropeptides, 1998, 32 (1), 1-49 y Eur. J. Pharmacol, 1999, 383 (3), 297-303).

En un trabajo publicado en 2003 (Giardina G, et al: Antagonist at the neurokin receptors- Recent patent literatura. IDrugs 2003; 6:758-772), se hace una revisión de las patentes más recientes sobre antagonistas de receptores NK1, NK2 y NK3. Se describen las moléculas de los más importantes fabricantes mundiales con indicación de sus posibles aplicaciones entre las que cabe destacar: antidepresivo, antinflamatorio, ansiolítico, antiemético, tratamiento de la colitis ulcerosa y otros.

En el artículo publicado en el por Antal Orozs et al. (Internacional Journal of Cancer, 1995, 60, 82-87), se describe el uso de diversos antagonistas de la sustancia P (SP) para inhibir la proliferación de carcinoma de células pulmonares (por ejemplo en células designadas NCl-H69). De otra parte, en el artículo publicado en Cancer Research, 1994, 54, 3602-3610, se describen antagonistas de la Sustancia P capaces de inhibir el crecimiento in Vitro de varias líneas celulares pulmonares cancerosas (por ejemplo las células designadas NCl-H510, NCl-H345 y SHP-77).

En el artículo cuya referencia es Life Sci; 2000, 67(9), 985-1001, se describe que los astrocitos del sistema nervioso central expresan receptores funcionales para varios neurotransmisores incluidos los receptores NK1. En los tumores cerebrales, las células gliales malignas derivadas de astrocitos desencadenan bajo la acción de las taquicininas y por mediación de los receptores NK1, la secrección de mediadores que aumentan su velocidad de proliferación. Consecuentemente, los antagonistas selectivos del NK1 pueden ser muy útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de gliomas malignos.

En la patente EP 773026 (Pfizer) se hace referencia a la utilización de antagonistas no peptídicos del receptor NK1 para el tratamiento de cánceres en mamíferos. Particularmente en el tratamiento de pequeños carcinomas pulmonares, APUDoma, tumor neuroendocrino y pequeños carcinomas extra-pulmonares.

Por otro lado en la patente WO 2001001922 se describe el uso de antagonistas de receptores NK1 para el tratamiento de adenocarcinoma y muy específicamente los carcinomas prostáticos.

Diversos estudios con antagonistas específicos de NK1 y NK2 (como CP-96341-1 -Pfizer-, MEN 11467, SR 48968 -Sanofi- y MEN 11420 -nepadutant-) han demostrado eficacia de los mismos en el bloqueo de la proliferación celular (Singh et al., "Increased expression of preprotachykinin-I and neurokinin receptors in human breast cáncer cells: implications for bone marrow metástasis", PNAS 2000, vol. 97, pp. 388-93 y M. Bigioni et al., "Role of NK-1 and NK-2 tachykinin receptor antagonism on the growth of human breast carcinoma cell line MDA-MB-231". Anti-cancer drugs 2005. vol. 16, pp. 1083-9).

Se ha descrito que los antagonistas no peptídicos de receptores NK1 inducen apoptosis (muerte celular) en las células tumorales de diversos tumores como el carcinoma de estómago, el carcinoma de colon (Rosso M, Robles-Frías MJ, Coveñas R, Salinas-Martín MV, Muñoz M. The NK-1 receptor is expressed in human primary gastric and colon adenocarcinomas and is involved in the antitumor action of L-733,060 and the mitogenic action of substance P on human gastrointestinal cáncer cell lines. Tumour Biol. 2008; 29:245-54) o el melanoma (Muñoz M, Rosso M, Robles-Frías MJ, Salinas-Martín MV, Rosso R, González-Ortega A, Coveñas R. The NK-1 receptor is expressed in human melanoma and is involved in the antitumor action of the NK-1 receptor antagonist aprepitant on melanoma cell lines. Lab Invest. 2010 Aug; 90(8): 1259-69). Así mismo, se ha descrito que estos receptores están sobre-expresados en las células cancerosas.

La patente con referencia ES 2 246 687 (inventor: Muñoz Sáez, Miguel) reivindica la "utilización de los antagonistas no peptídicos de receptores NK1 y de la sustancia P en la elaboración de una composición farmacéutica para la producción de apoptosis en células tumorales de mamíferos" y por lo tanto "para el tratamiento del cáncer".

Los anticuerpos son compuestos peptídicos con capacidad para unirse de forma altamente selectiva a diversas moléculas orgánicas. Su unión a determinados receptores celulares induce una modificación en la actividad de los mismos, lo que puede determinar una modificación en las actividades fisiológicas habituales del metabolismo celular.

El uso de anticuerpos... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un anticuerpo o un fragmento del mismo, específico contra los receptores celulares NK1, NK2 y/o NK3, para la fabricación de un medicamento o composición farmacéutica para el tratamiento terapéutico del cáncer por administración directa a un mamífero, incluyendo el hombre.

2. Utilización de un anticuerpo o un fragmento del mismo, específico contra los receptores celulares NK1, NK2 y/o NK3, para la fabricación de un medicamento o composición farmacéutica para la producción de apoptosis en las células tumorales, por administración directa a un mamífero, incluyendo el hombre.

3. Utilización de un anticuerpo o un fragmento del mismo, específico contra los receptores celulares NK1, NK2 y/o NK3, para la fabricación de un medicamento o composición farmacéutica para inducir modificaciones en la fisiología normal de la matriz estromal y las células estromales que rodean a los tumores, que conduzcan a la reducción del tamaño de los mismos, por administración directa a un mamífero, incluyendo el hombre.

4. Utilización de un anticuerpo o un fragmento del mismo, específico contra los receptores celulares NK1, NK2 y/o NK3, para la fabricación de un medicamento o composición farmacéutica para inducir modificaciones en las células propias de la respuesta inflamatoria y/o inmunitaria, que conduzcan a la reducción del tamaño tumoral, por administración directa a un mamífero, incluyendo el hombre.

5. Utilización de un anticuerpo o un fragmento del mismo, específico contra los receptores celulares NK1, NK2 y/o NK3, para la fabricación de un medicamento o composición farmacéutica para inducir modificaciones en las células propias de la vascularización de las zonas tumorales y peritumorales, que conduzcan a la reducción del tamaño tumoral, por administración directa a un mamífero, incluyendo el hombre.

6. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en melanoma, carcinoma (sobre todo carcinoma de mama, carcinoma de pulmón, carcinomas del aparato digestivo, carcinoma de próstata, carcinoma de tiroides, carcinomas de cérvix uterino, carcinoma de endometrio, carcinoma de ovario y carcinoma de vejiga de la orina), leucemias (especialmente Leucemia Linfoblástica humana), linfomas (especialmente el linfoma de Burkitt humano), neoplasias de extirpe glial, neoplasias de origen neuroectodérmico, sarcoma humano de Edwing, otros sarcomas (como rabdomiosarcoma y osteosarcoma) y otras neoplasias como neuroblastoma, meduloblastoma y nefroblastoma.