USOS DE DERIVADOS DE METILFENIDATO.

La invención se refiere a usos de derivados de metilfenidato. Estos usos incluyen inhibir las respuestas inmunes e inhibir la inflamación. Antecedentes Metilfenidato es el tratamiento de elección para niños y adultos a los que se les diagnostica déficit de atención/trastorno de hiperactividad (ADHD), incluyendo su subtipo sin atención (anteriormente conocido como trastorno por déficit de atención o ADD). También se han propuesto ciertos derivados de metilfenidato para el tratamiento de ADD (véase la Patente Estadounidense Núm. 6.025.502) y para el tratamiento de otros trastornos y afecciones neurológicas (véase las Patentes Estadounidenses Núm. 5.859.249, 6.025.502 y 6.486.177 y solicitud PCT WO 99/36403). Se han realizado experimentos para examinar los efectos del metilfenidato en el sistema inmune, y se han informado resultados contradictorios. Véase Auci et al., J. Am. Acad Child Ado/esc. Psychiatry, 36, 1015-1016 (agosto de 1997) y la Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Núm. 2005/0192290. Resumen de la invención La invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afección según lo detallado en las reivindicaciones, en el que la fórmula I es: en la que n es 1 R 1 es arilo C6 a C14 o ariloxi C6 a C14 y R 2 es metilo. Específicamente, en una primera realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en la inhibición de una respuesta inmune en un animal. En una segunda realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en la inhibición de la activación de células T en un animal. En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por células T en un animal. En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en la inhibición de la activación de monocitos en un animal. En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en la inhibición de la producción y/o liberación de una citocina proinflamatoria en un animal. En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en la inhibición de la producción y/o liberación de IL-8 en un animal. En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en la inhibición de la producción y/o liberación de IL-13 en un animal. En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en la inhibición de la producción y/o liberación de interferón gamma (IFN) en un animal. En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en la inhibición de la producción y/o liberación de factor de necrosis tumoral alfa (TNF) en un animal. Aún en otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en la inhibición de 2 E06719144 20-10-2011   inflamación en un animal. En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección inflamatoria en un animal. En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en la inhibición de la proliferación no deseada de linfocitos en un animal. En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en la inhibición de la adhesión no deseada de linfocitos en un animal. Se cree que los compuestos de fórmula I son estimulantes del sistema nervioso central e inhibidores de la captación de dopamina. Por consiguiente, en otra realización que no está en conformidad con la invención, la invención proporciona un procedimiento para tratar un animal que sufre de enfermedades o afecciones comórbidas, en el que (1) una de las enfermedades o afecciones es una enfermedad o afección neurológica que es tratable con un estimulante del sistema nervioso central o un inhibidor de captación de dopamina y (2) una segunda enfermedad o afección es una enfermedad o afección inflamatoria o inmune. "Inhibir" se utiliza en la presente memoria para significar reducir (totalmente o parcialmente) o prevenir. "Mediada" se utiliza en la presente memoria para significar que involucra, causada por o exacerbada por. Breve descripción de los dibujos Las Figuras 1A-C son gráficos de DO a 530 nm para diversos aditivos para cultivos de linfocitos de sangre periférica (PBL) estimulados con 2 µg/ml, 5 µg/ml y 20 µg/ml de fitohemaglutinina (PHA), respectivamente. La Figura 2 es un gráfico de DO a 530 nm para diversos aditivos para cultivos de PBL estimulados con 2 µg/ml de PHA. La Figura 3 es un gráfico de concentración de IL-13 para diversos aditivos para cultivos de PBL estimulados con 2 µg/ml de PHA. La Figura 4 es un gráfico de concentración de IFN para diversos aditivos para cultivos de PBL estimulados con 2 µg/ml PHA. Las Figuras 5A-B son gráficos de DO a 530 nm para diversos aditivos para cultivos de PBL estimulados con 2 µg/ml y 5 µg/ml de PHA, respectivamente. La Figura 6 es un gráfico de concentración de IL- 13 para diversos aditivos para cultivos de PBL estimulados con 5 µg/ml de PHA. La Figura 7 es un gráfico de concentración de TNF para diversos aditivos para cultivos de PBL estimulados con 2 µg/ml de PHA. La Figura 8 es un gráfico de concentración de IL-8 para diversos aditivos para cultivos de PBL estimulados con 2 µg/ml de PHA. Las Figuras 9A-B son gráficos de DO para diversos aditivos para cultivos de monocitos THP-1 estimulados con lipopolisacárido (LPS). En la Figura 9B, la barra gris oscuro superior en cada caso es c-Jun y la barra gris claro inferior es NFB. Descripción detallada de la invención Los compuestos de fórmula I se utilizan en la práctica de la presente invención. 3 E06719144 20-10-2011   En la Fórmula I, n es 1. R 1 es arilo C6 a C14, o ariloxi C6 a C14, Mucho más preferentemente R 1 es fenilo. En la fórmula I, R 2 es -CH3. En una realización específica, el compuesto de fórmula II es particularmente útil en la presente invención: "Acilo" significa un resto de la fórmula -C(O)-R 3 , en el que R 3 es H, alquilo, cicloalquilo o arilo. "Amino" significa un resto de la fórmula -NR 4 R 5 , en el que cada uno de R 4 y R 5 es independientemente H o alquilo, preferentemente alquilo inferior. "Alcoxi" significa un resto de la fórmula -OR 6 , en el que R 6 es un alquilo. Un ejemplo de un grupo alcoxi es metoxi (-O-CH3). "Alquilo" significa un hidrocarburo ramificado o de cadena lineal saturado monovalente que contiene 1-8 átomos de carbono. Cada alquilo puede, opcionalmente, sustituirse con uno o más grupos amino, hidroxilo o sulfhidrilo. "Arilo" significa un resto de hidrocarburo aromático mono, bi o tricíclico monovalente de 6 a 14 átomos de carbono anulares. Fenilo es preferente. "Ariloxi" significa un resto de la fórmula -OR 7 , en el que R 7 es un arilo. Un ejemplo de un grupo ariloxi es fenoxi. "Carboxilo" significa un resto de la fórmula -C(O)-O- R 3 , en el que R 3 es H, un alquilo, cicloalquilo o arilo. Cicloalquilo" significa un resto de hidrocarburo mono o bicíclico, monovalente, saturado de tres a diez átomos de carbono anulares. Preferentemente el cicloalquilo contiene 4-8 átomos de carbono anulares. El cicloalquilo mucho más preferente es ciclohexilo. "Halógeno" significa cloro, flúor, bromo o yodo. Cloro o bromo es preferente. "Heteroarilo" significa un resto aromático monocíclico o bicíclico, monovalente de 5 a 12 átomos anulares que contiene uno, dos, o tres heteroátomos anulares cada uno de los que independientemente se selecciona de N, O y S, en el que los átomos anulares restantes son C. 4 E06719144 20-10-2011   "Hidroxilo" significa -OH. "Alquilo inferior" significa un hidrocarburo ramificado o de cadena lineal saturado que contiene 1-4 átomos de carbono. "Nitro" significa -NO2. "Sulfhidrilo" significa -SH. "Sulfo" significa -SO3H. "Profármaco" significa cualquier compuesto que libera un fármaco padre activo de acuerdo a la fórmula I in vivo cuando dicho profármaco se administra a un individuo mamífero. Los profármacos de un compuesto de fórmula I que no son de acuerdo a la invención se preparan mediante la modificación de uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto de fórmula I de tal manera que la/s modificación/es puede/n escindirse in vivo para liberar el compuesto padre. Los profármacos incluyen los compuestos de fórmula I en los que un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo en un compuesto de fórmula I está unido a cualquier grupo que puede ser escindido in vivo para generar el grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato, y benzoato), carbumatos (por ejemplo, N,Ndimetilaminocarbonilo)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que comprende inhibir una respuesta inmune, en el que fórmula I es: en la que n es 1; R 1 es arilo C6 a C14, o ariloxi C6 a C14; y R 2 es metilo. 2. El compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en conformidad con la reivindicación 1, en el que inhibir una respuesta inmune comprende inhibir la activación de células T. 3. El compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la enfermedad o afección es una enfermedad o afección mediada por células T. 4. El compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en conformidad con la reivindicación 3, en el que la enfermedad o afección mediada por células T es una enfermedad o afección autoinmune. 5. El compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en conformidad con la reivindicación 4, en el que la enfermedad o afección autoinmune es esclerosis múltiple. 6. El compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en conformidad con la reivindicación 4, en el que la enfermedad o afección autoinmune es lupus eritematoso sistémico. 7. El compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en conformidad con la reivindicación 3, en el que la enfermedad o afección mediada por células T es una enfermedad pulmonar mediada por células T. 8. El compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en conformidad con la reivindicación 1, en el que inhibir una respuesta inmune comprende inhibir la activación de monocitos. 9. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que comprende inhibir la producción, liberación o ambos de una citocina proinflamatoria, en el que la fórmula I es: en la que n es 1; R 1 es arilo C6 a C14, o ariloxi C6 a C14; y R 2 es metilo. E06719144 20-10-2011   10. El compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en conformidad con la reivindicación 9, en el que la citocina es interleucina 8 (IL- 8). 11. El compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en conformidad con la reivindicación 9, en el que la citocina es interleucina 13 (IL-13). 12. El compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en conformidad con la reivindicación 9, en el que la citocina es interferón gamma (IFN-). 13. El compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en conformidad con la reivindicación 9, en el que la citocina es factor alfa de necrosis tumoral (TNF-). 14. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que comprende inhibir la inflamación, en el que la fórmula I es: en la que n es 1; R 1 es arilo C6 a C14, o ariloxi C6 a C14; y R 2 es metilo. 15. El compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en conformidad con la reivindicación 14, en el que la enfermedad o afección es una enfermedad o afección inflamatoria. 16. El compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en conformidad con la reivindicación 15, en el que la enfermedad o afección inflamatoria es asma. 17. El compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en conformidad con la reivindicación 15, en el que enfermedad o afección inflamatoria es una enfermedad o afección inflamatoria neurológica. 18. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que comprende inhibir la proliferación no deseada de linfocitos, en el que la fórmula I es: en la que n es 1; R 1 es arilo C6 a C14, o ariloxi C6 a C14; y R 2 es metilo. 19. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que comprende inhibir la adhesión no deseada de linfocitos, en el que la fórmula I es: 21 E06719144 20-10-2011   en la que n es 1; R 1 es arilo C6 a C14, o ariloxi C6 a C14; y R 2 es metilo. 20. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que R 1 es fenilo o fenoxi. 21. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, para su uso de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que el compuesto es: 22 E06719144 20-10-2011   23 E06719144 20-10-2011   24 E06719144 20-10-2011   E06719144 20-10-2011   26 E06719144 20-10-2011   27 E06719144 20-10-2011   28 E06719144 20-10-2011   29 E06719144 20-10-2011