Uso de un agente protector que comprende metionina o un resto similar a metionina para preparar una composición farmacéutica para la prevención o reducción de mucositis en un paciente humano o animal,

en el que el paciente humano o animal se expone a radiación o se somete a tratamiento con una cantidad eficaz quimioterápica de un agente antineoplásico y en el que el resto similar a metionina tiene la fórmula estructural:

en la que m es un número entero desde 0 hasta 3; n es un número entero desde 1 hasta 3; X = -OR 1 , -OCOR 1 , -COOR 1 , -CHO, -CH(OR 1 )2 o -CH2OH; Y = -NR 2 R 3 ; R 1 = H o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R 2 = H o un grupo acilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R 3 = H o un grupo acilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Uso terapéutico de metionina para el tratamiento o la prevención de mucositis

5 Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere al uso de agentes protectores en la quimioterapia contra el cáncer en sujetos humanos y animales. Los agentes protectores son compuestos que previenen, reducen o mejoran de otro modo los efectos secundarios tóxicos asociados con los regímenes de quimioterapia contra el cáncer en células corporales normales mientras que conservan sustancialmente las propiedades antitumorales de tales terapias in vivo cuando se administran antes de, de forma concomitante con, o después del comienzo de tal régimen quimioterápico. Más específicamente, la presente invención se refiere al uso de D-metionina y compuestos relacionados estructuralmente según las reivindicaciones como agentes protectores que tienen un efecto protector frente al daño en la piel y efectos protectores frente a la mucositis junto con quimioterapia que emplea agentes antineoplásicos que contienen platino, tales como cisplatino. La presente invención también se refiere al uso de D-metionina y compuestos relacionados estructuralmente según las reivindicaciones como agentes protectores que tienen efectos protectores frente a la pérdida de audición inducida por radiación, así como efectos protectores en la mejora de otros efectos secundarios inducidos por radiación tales como mucositis y daño en la piel.

1. Quimioterapia con cisplatino El cisplatino (cis-diaminodicloroplatino (II) ; CDDP) es un agente antineoplásico ampliamente usado. La administración de cisplatino ha aumentado tanto en la variedad de tipos de cáncer para los que se emplea como en la cantidad usada en un individuo dado para lograr un efecto terapéutico máximo. Véanse, Blumenreich et al., Cancer, vol. 55, págs. 1118-22 (1985) ; Forastiere et al., Cancer Chemo. Pharm., vol. 19, págs. 155-8 (1987) ; Gandara et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res. (959) , vol. 30, pág. 241. (1989) ; Gandara et al., Anticancer Res., vol. 9, págs. 1121-8 (1989) .

Durante mucho tiempo se han reconocido los efectos secundarios tóxicos de cisplatino y se notifican ampliamente. Véanse, Lippman et al., “Clinical Trials of Cis-Diamminedichloroplatinum (NSC-119875) ”, Cancer Chemother. Rep., Parte 1, vol. 57, págs. 191-200 (1973) ; y Hacker, The Toxicity of Anticancer Drugs, págs. 82-105, (Pergamon Press, 1991) . Estas toxicidades incluyen una variedad de neuropatías periféricas, mielosupresión, toxicidad gastrointestinal, nefrotoxicidad y ototoxicidad. Véanse, Ozols y Young, Semin. Oncol., 12 (4) , Supl. 6, págs. 21-30 (1985) ; Stewart et al., Am. J. Clin. Oncol., 10 (6) , págs. 517-19 (1987) ; Stoter et al., J. Clin. Oncol., 7 (8) , págs. 1099-1104 (1989) .

Inicialmente, el principal factor limitante de la dosis fue la nefrotoxicidad, pero en la actualidad la administración rutinaria de manitol, solución salina hipertónica y la alta administración de líquido han mejorado, pero no eliminado, ese efecto secundario. Sin embargo, la ototoxicidad permanece sin control. Véanse, Bajorin et al., J. Clin. Oncol., 5 (10) , págs. 1589-93 (1987) ; Fillastre et al., Toxicol. Lett., 46, págs. 163-75 (1989) . Aunque la nefrotoxicidad todavía puede ser limitante de la dosis, actualmente el principal factor limitante de la dosis es la ototoxicidad. Véanse, Blumenreich et al., Cancer, 55, págs. 1118-22 (1985) ; Forastiere et al., Cancer Chemo. Pharm., 19, págs. 155-8 (1987) ; Berr y et al., J. Clin. Oncol., 8 (9) , págs. 1585-90 (1990) .

Los principales efectos de ototoxicidad de cisplatino parecen producirse en la cóclea. Se producen cambios anatómicos tanto en la estría vascular como en el órgano de Corti. Los principales hallazgos histológicos incluyen 45 degeneración de células ciliadas y daño a las células de soporte que están relacionados con la dosis. Véase, Anniko y Sobin, Am. J. Otol., 7, págs. 276-93 (1986) . A altas dosis, puede producirse un colapso total del laberinto membranoso. Véase íd. En el órgano de Corti, existe pérdida de células ciliadas externas e internas, con una propensión a la pérdida de células ciliadas externas en la espira basal, y alteraciones en las células de soporte y la membrana de Reissner. Véanse, Fleischman et al., Toxicol. Appl. Pharm., 33, págs. 320-32 (1975) ; Komune, “Potentiating Effects of Cisplatin and Ethacr y nic Acid in Ototoxicity, ” Arch. Otolar y ngol. 101, págs. 66-74 (1981) ; Estrem et al., Otolar y ngol. Head Neck Surg., 89, págs. 638-745 (1981) ; y Schweitzer, Lar y ngoscope, 103, págs. 1-52 (1993) . Estrem et al., también notificaron ablandamiento de la placa cuticular y un aumento del número de cuerpos lisosómicos en la parte apical de la célula ciliada externa. Sin embargo, se desconocen en gran medida los mecanismos que inducen estos cambios.

55 Para concentraciones equivalentes en el oído interno, el cisplatino es el fármaco más ototóxico conocido. Véanse, Moroso et al., J. Otolar y ngol., 12 (6) , págs. 365-9 (1983) ; Koegel, Am. J. Otol., 6 (2) , págs. 190-9 (1985) ; Anniko y Sobin, Am. J. Otol., vol. 7, págs. 276-93 (1986) ; y Griffin, Brit. J. Audio., 22, págs. 195-210 (1988) . Generalmente, la ototoxicidad del cisplatino es irreversible, su inicio gradual, y la pérdida de audición puede progresar tras la suspensión del protocolo. Véanse, Schaefer et al., Cancer, 56 (8) , págs. 1934-39 (1985) ; Melamed et al., Cancer, 55, págs. 41-43 (1985) ; Pollera et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 21, págs. 61-4 (1988) ; Aguilar-Markulis et al., J. Surg. Oncol., 16, págs. 111-23 (1981) ; y Moroso et al., J. Otolar y ngol., 12 (6) , págs. 365-9 (1983) . La pérdida de audición es habitualmente permanente. Véase, Vermorken et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 19 (1) , págs. 53-58 (1983) . Puede producirse una recuperación parcial en algunos casos, pero sólo uno de 121 pacientes con pérdida 65 de audición tuvo una recuperación completa en un estudio de Aguilar-Markulis et al., citado anteriormente. La pérdida de audición se inicia normalmente en las frecuencias ultraaltas (de 9000 a 20000 Hz) y luego progresa en el intervalo alto de audiometría convencional, lo que reduce la capacidad del paciente para oír sonidos consonánticos pero no vocálicos. Véanse, Fausti et al., Cancer, 53, págs. 224-31 (1984) ; Kopelman et al., Lar y ngoscope, 98, págs. 858-64 (1988) ; Laurell y Engström, Hearing Research, 38, 27-34 (1989) ; y Meyer, J. Clin. Oncol., 7 (6) , 754-760 (1989) . Una incapacidad para comprender el habla y acúfenos son dolencias frecuentes (Kopelman et al., citado anteriormente) . Un número creciente de pacientes sobreviven a la quimioterapia, pero frecuentemente con déficit auditivo.

2. Agentes protectores de azufre nucleófilos Se ha notificado que muchos compuestos que contienen azufre (incluyendo sustancia con grupos tio, tiol y tioéter) proporcionan nefroprotección frente a CDDP en modelos con animales. Véanse, Anderson, et al., FASEB J., vol. 4, págs. 3251-5 (1990) ; Jones y Basinger, Anticancer Res., 9, págs. 1937-42 (1989) ; Jones et al., Cancer Chemo. Pharm., 17, págs. 38-42 (1986) ; Jones et al., Toxicology, 68, págs. 227-47 (1991) ; Jones et al., Anticancer Res., 11, págs. 449-54 (1991) ; Jones et al., Anticancer Res., 11, págs. 1939-42 (1991) ; y Jones et al., Fundam. Appl. Toxicol.

18, págs. 181-8 (1992) . Estos compuestos pueden actuar impidiendo la reducción inducida por CDDP de glutatión o la unión a CDDP a grupos sulfhidrilo de proteína. Véanse, Hannemann et al., Toxicology, 51, págs. 119-32 (1988) ; Nakano et al., Jp. J. Pharmacol., 50, págs. 87-92 (1989) ; Gandara et al., Anticancer Res., 9, págs. 1121-8 (1989) ; Ravi et al., Pharmacologist, 33 (3) , pág. 217 (1991) ; y Schweitzer, Lar y ngoscope, 103, págs. 1-52 (1993) .

Adicionalmente, el tiosulfato de sodio (STS) y el ditiocarbamato de dietilo (DDTC) proporcionaron buena otoprotección frente a CDDP en animales. Véanse, Otto et al., Hearing Research, 35, págs. 79-86 (1988) ; Church et al., Hearing Research 86 (1, 2) , págs. 195-203 (1995) ; y Rybak et al., Fundam. Appl. Toxicol., 26, págs. 293-300 (1995) . Desafortunadamente, STS puede reducir la acción tumoricida de CDDP y puede agravar la mortalidad y la pérdida de peso inducida por CDDP. Véanse, Pfeifle et al., J. Clin. Oncol., 3, págs. 237-44 (1985) ; Aamdal et al., Cancer Treat., Rev. 14, págs. 389-95 (1987) ; y Otto et al., citado anteriormente. DDTC no interfiere con la acción antitumoral, pero puede producir graves efectos secundarios. Véanse, Dedon et al., “Diethyldithiocarbamate (DDTC) Reversal of Cisplatin (DDP) Nephrotoxicity, ” AACR Abstracts,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un agente protector que comprende metionina o un resto similar a metionina para preparar una composición farmacéutica para la prevención o reducción de mucositis en un paciente humano o animal, en el que el paciente humano o animal se expone a radiación o se somete a tratamiento con una cantidad eficaz quimioterápica de un agente antineoplásico y en el que el resto similar a metionina tiene la fórmula estructural:

en la que m es un número entero desde 0 hasta 3; n es un número entero desde 1 hasta 3; X = -OR1, -OCOR1, -COOR1, -CHO, -CH (OR1) 2 o –CH2OH; Y = -NR2R3; R1 = H o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 = H o un grupo acilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 = H o un grupo acilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Uso de un agente protector que comprende metionina o un resto similar a metionina para preparar una composición farmacéutica para la prevención o reducción de daño en la piel en un paciente humano o animal en el que dicho paciente humano o animal está sobreexpuesto a radiación y en el que el resto similar a metionina tiene la fórmula estructural:

en la que m es un número entero desde 0 hasta 3; n es un número entero desde 1 hasta 3; X = -OR1, -OCOR1, -COOR1, -CHO, -CH (OR1) 2 o –CH2OH; Y = -NR2R3; R1 = H o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 = H o un grupo acilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R3 = H o un grupo acilo de cadena lineal o ramificada, sustituido o no sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en el que el agente protector se administra por vía oral a dicho paciente.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el agente antineoplásico es un compuesto de coordinación de platino 35 antitumoral.

4. Uso según la reivindicación 2, en el que dicho paciente humano o animal se somete a tratamiento con una cantidad eficaz quimioterápica de un compuesto de coordinación de platino antitumoral.

40 5. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho agente antineoplásico es L-asparaginasa, Ara-C, busulfano, ciclofosfamida, docetaxel, doxorubicina, edatrexato, etopósido, fludarabina, fluorouracilo, gencitabina, idarubicina, ifosamida, irinotecán, leucovorina, melfalán, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, oxaliplatino, paclitaxel, raltitrexed, tiotepa o vinorelbina.

45 6. Uso según la reivindicación 2, en el que el agente protector se selecciona del grupo que consiste en L-metionina, una mezcla de D-metionina y L-metionina, normetionina, homometionina, metioninol, etionina, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y una combinación de los mismos.

7. Uso según la reivindicación 1, en el que el agente protector se selecciona del grupo que consiste en L-metionina, 50 una mezcla de D-metionina y L-metionina, normetionina, homometionina, metioninol, etionina, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y una combinación de los mismos.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que el agente protector es D-metionina.

55 9. Uso según la reivindicación 7, en el que el agente protector es L-metionina.

10. Uso según la reivindicación 7, en el que el agente protector es D, L-metionina.

11. Uso según la reivindicación 1 ó 4, en el que el compuesto de coordinación de platino antitumoral o agente

60 antineoplásico es cis-diaminodicloro-platino (II) , trans-diaminadicloro-platino (II) , ion de cis-diamina-diacuoplatino (II) , ion de cis-diaminodicloroplatino (II) , cloruro de cloro (dietilentriamina) -platino (II) , dicloro (etilendiamina) -platino (II) , diamino (1, 1-ciclobutanodicarboxilato) -platino (II) (carboplatino) , espiroplatino, dicloro-transdihidroxibisisopropolamina-platino IV (iproplatino) , diamino (2-etilmalonato) -platino (II) , etilendiaminamalonatoplatino (II) , acuo (1, 2-diaminodiciclohexano) sulfatoplatino (II) , (1, 2-diaminociclohexano) malonato-platino (II) , (4-carboxiftalato) (1, 2-diaminociclo-hexano) -platino (II) , (1, 2-diaminociclohexano) - (isocitrato) platino (II) , (1, 2diaminociclohexano) -cis (piruvato) platino (II) o (1, 2-diaminociclohexano) -oxalatoplatino (II) .

12. Uso según la reivindicación 3, en el que va a administrarse el agente protector antes de, simultáneamente a, o después de la administración de dicha cantidad eficaz quimioterápica de un compuesto de coordinación de platino antitumoral.

13. Uso según la reivindicación 1, en el que va a administrarse el agente protector antes de, simultáneamente a, o después de dicha exposición a radiación.

14. Uso según la reivindicación 1, en el que va a administrarse el agente protector antes de, simultáneamente a, o después de la administración de dicha cantidad eficaz quimioterápica de un agente antineoplásico. 15

15. Uso según la reivindicación 3 ó 4, en el que va a administrarse una cantidad complementaria del agente protector tras la administración de dicha cantidad eficaz de dicho agente protector.

16. Uso según la reivindicación 1, para prevenir o reducir la mucositis oral. 20

17. Uso según la reivindicación 2, en el que dicho daño en la piel comprende eritema.

18. Uso según la reivindicación 2, en el que dicho daño en la piel comprende quemaduras solares.

19. Uso según la reivindicación 2, en el que dicho daño en la piel comprende descamación seca, descamación húmeda e inflamación.