La presente invención es una combinación de N-acetil-cisteína (NAC) y ácido alfa-lipoico (LA),

o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero, en particular de la adrenoleucodistrofia ligada a X (X-ALD). El modelo murino de X-ALD muestra un fenotipo neurológico tardío de la enfermedad de déficit locomotor y degeneración axonal como patologías predominantes y propias de la enfermedad. Los inventores han hallado que el tratamiento de modelos murinos de X-ALD con estos dos principios activos consigue revertir el estrés oxidativo y las lesiones derivadas a proteínas de la médula espinal como órgano diana de la enfermedad por un lado, pero además logra prevenir y revertir la degeneración axonal y también corregir el déficit locomotor que presenta el modelo murino de la enfermedad, es decir, su sintomatología clínica.

Uso de una combinación de N-acetil-cisteína y ácido lipoico para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad con pérdida axonal y lesiones oxidativas concomitantes.

Campo de la invención

La presente invención refiere a una segunda indicación médica de compuestos conocidos por su actividad antioxidante, la N-acetil-cisteína y el ácido alfa-lipoico. La invención refiere al uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos contra enfermedades con daño axonal o axonopatía y lesiones oxidativas concomitantes, y en particular contra la adrenoleucodistrofia ligada a X, una enfermedad desmielinizante en cerebro con daño axonal en médula espinal y desenlace fatal que no presenta tratamiento en la actualidad, salvo para casos muy concretos de desmielinización inflamatoria al comienzo de los síntomas. La presente invención está comprendida en el campo de fármacos aptos para el tratamiento de dicha enfermedad.

Antecedentes de la invención

La adrenoleucodistrofia o adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD) es un desorden neurometabólico que se caracteriza por una disfunción de la glándula adrenal y una extensa desmielinización del sistema nervioso en el caso de ALD cerebral, o bien por una axonopatía en médula espinal en el caso de adrenomieloneuropatía. La X-ALD es la más frecuente enfermedad desmielinizante, monogénica y heredada, con una incidencia mínima de 1:17.000 varones. En el caso de la adrenomieloneuropatía, es causa de discapacidad motora en adultos debido a una degeneración axonal de la médula espinal y de los nervios periféricos en forma de una enfermedad crónica degenerativa e incapacitante que termina lentamente con la vida del paciente. Formas mixtas son posibles, en las que los enfermos adultos empiezan desarrollando una axonopatía en médula espinal y terminan con una reacción inflamatoria desmielinizante en el cerebro rápidamente letal.

El gen mutado en la enfermedad, ABCD1, codifica para una proteína transportadora de tipo ATP-enlazante que importa ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA, cadena de más de 22 átomos de carbono) al peroxisoma para su degradación. Su mal funcionamiento debido a mutaciones provoca la acumulación de VLCFA en los tejidos y plasma, que es la característica conspicua de la enfermedad.

Entre los intentos actuales de prevenir o tratar la enfermedad, el más común se basa en la ingestión del llamado "Aceite de Lorenzo", una mezcla de trioleato de glicerilo y de trierucato de glicerilo. Esta terapia alimentaria parece que reduce los niveles de ácidos grasos saturados de cadena muy larga en el plasma y los órganos, pero no en el cerebro, lo. cual explica los resultados decepcionantes de esta terapia. Una aproximación exitosa que sí es conocida en la técnica es el trasplante alogénico de médula ósea cuando se realiza antes de la aparición de la enfermedad (Shapiro, E. et al. "Long-term effect of bone-marrow transplantation for childhood-onset cerebral X-linked adrenoleukodystrophy". Lancet, 2000, Vol. 356. No. 9231, pp 713-718). Sin embargo, el trasplante de médula ósea tiene muchas limitaciones, p. ej. sólo puede hacerse en niños, cuando hay disponible un donante HLA-compatible y en una estrecha ventana de oportunidad entre el diagnóstico y el inicio de los primeros síntomas. Además, tiene una alta tasa de mortalidad (25%).

Estos inconvenientes se presentan también en terapia génica mediada por lentivirus sobre células madre hematopoyéticas, que sin embargo ha obtenido recientemente buenos resultados en dos niños (Cartier, N. et al. "Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy". Science, 2009, Vol. 326. No. 5954, pp 818-823); pero no puede aplicarse a la mayoría de los pacientes, que pertenecen al subgrupo de adrenomieloneuropatía con axonopatía en médula espinal. Esta mayoría de pacientes pertenece al grupo adulto o son niños con enfermedad cerebral inflamatoria y desmielinizante pero que presentan síntomas más avanzados que imposibilitan tanto el trasplante de médula como la terapia génica.

La patente ES 2303441 B1 describe el uso de ácido valproico para la prevención o tratamiento de la enfermedad. El ácido valproico es un inhibidor de histonas deacetilasas, que aumenta la expresión del gen ABCD2. Se sabe que la sobreexpresión estable de ABCD2 (o ALDR), un homólogo cercano al ABCD1, en el modelo ratón de la enfermedad lleva a la normalización del fenotipo bioquímico y a la prevención del fenotipo neurológico tipo adrenoleucodistrofia durante toda la vida. Así, dado que ABCD2 puede compensar la ausencia de ABCD1 in vivo en el modelo murino, la estimulación de la expresión de ABCD2 en el sistema nervioso de los pacientes debería ser suficiente para impedir la aparición o la progresión de la enfermedad. Sin embargo, su eficacia para mejorar los síntomas clínicos de pacientes humanos no ha sido probada. En un estudio clínico piloto reciente con pacientes de X-ALD tratados con ácido valproico se han detectado efectos secundarios como temblores que agravan aún más los síntomas de la enfermedad.

El estrés oxidativo debido a una producción excesiva de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) está descrito como un aspecto colateral común dentro del grupo de enfermedades degenerativas, como el Alzheimer, Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica o enfermedad de Huntington (Lin, M. T. et al. "Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases". Nature, 2006, Vol. 443. No. 7113, pp 787-795). También en la patogénesis de X-ALD existe estrés oxidativo y de hecho existe daño oxidativo en proteínas de la médula espinal en ratones. Este daño oxidativo es resultado de un exceso de VLCFA saturados e insaturados, que generan radicales libres, y de una respuesta insuficiente a dichos radicales libres por parte del sistema antioxidante del organismo (Fourcade, S. et al. "Early oxidative damage underlying neurodegeneration in X-adrenoleukodystrophy". Human Molecular Genetics, 2008, Vol. 17. No. 12, pp 1762-1773).

En este sentido, Henderson (Henderson, J. T. et al. "Reduction of lower motor neuron degeneration in wobbler mice by N-acetyl-L-cysteine". Journal of Neuroscience, 1996, Vol. 16. No. 23, pp 7574-7582) ha demostrado que La N-acetilcisteína (NAC) es capaz de reducir en ratones Wobbler la atrofia muscular, el daño de las neuronas motoras y reducir también la subsecuente atrofia axonal que se produce, secundaria a la pérdida del cuerpo de las motoneuronas. El ratón Wobbler es un modelo de degeneración de las neuronas motoras, principalmente de la médula espinal cervical y los núcleos motores craneales. Como consecuencia de la enfermedad del cuerpo de la neurona, se produce una atrofia axonal secundaria. La atrofia axonal existe en tanto que efecto secundario que impide, desarrollar un axón viable plenamente desarrollado en los ratones del modelo. En la X-ALD, sin embargo, el defecto primario no se halla en el cuerpo de la neurona sino en el axón, que degenera tardíamente una vez perfectamente formado y en buen estado durante al menos 16 meses de vida en el ratón, y más de veinte años de media en pacientes. Además, Henderson no se demuestra directamente el efecto del NAC en daño oxidativo; por tanto no se descubre la relación causa-efecto entre daño oxidativo y atrofia axonal. La enfermedad motoneuronal asociada a la mutación Wobbler, que es una mutación espontánea en un gen no identificado, por lo tanto del que se desconoce su función, y que no corresponde a ninguna enfermedad humana, se transmite de modo autosómico recesivo. Aunque no consigue revertir la atrofia, lo que sí se demuestra con estos resultados es que el NAC es capaz de entrar de forma activa en el cerebro y ejercer un efecto positivo en procesos de neurodegeneración. Complementario con estos resultados, Cui ha mostrado que el tratamiento suplementario con ácido alfa-lipoico (LA) mejora la disfunción cognitiva y la neurodegeneración en el hipocampo en un sistema de toxicidad ejercida por D-galactosa (Cui, X. et al. "Chronic systemic D-galactose exposure induces memory loss, neurodegeneration, and oxidative damage in mice: protective effects of R-alpha-lipoic acid". Journal of Neuroscience Research, 2006, Vol. 84. No. 3, pp 647-654). Estos resultados demuestran que el LA también es capaz de entrar de forma activa en el cerebro y ejercer un efecto positivo, aunque el efecto de ambos LA y NAC en degeneración axonal primaria y en enfermedades desmielinizantes o leucodistrofias no ha sido demostrado ni pueda ser sugerido por estos experimentos.

1. Una combinación de NAC y LA, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero.

2. Combinación según la reivindicación 1, en que dicha enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes está seleccionada entre el grupo de neuropatías periféricas y paraplejías espásticas, SPG.

3. Combinación según la reivindicación 1, en que dicha enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes es una leucodistrofia.

4. Combinación según la reivindicación 3, en que dicha leucodistrofia está seleccionada entre el grupo formado por leucodistrofias metacromáticas, la enfermedad de Pelizaeus Merzbacher, leucodistrofias megaloencefálicas o la enfermedad de Gaucher.

5. Combinación según la reivindicación 3, en que dicha leucodistrofia es la adrenoleucodistrofia ligada a X.

6. Combinación según la reivindicación 5, en que dicha adrenoleucodistrofia ligada a X es la adremieloneuropatía.

7. Una composición farmacéutica que comprende la combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada a daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en una unidad de dosificación.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en que dicha unidad de dosificación es un comprimido.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde el NAC está presente en una cantidad aceptable en su administración oral.

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde el LA está presente en una cantidad aceptable en su administración oral.

12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, que se administra por vía oral.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, que se administra por vía parenteral, tópica, por mucosa, intravenosa, muscular o intramuscular.

14. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en que dicho mamífero es un roedor.

15. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en que dicho mamífero es un humano.

16. Composición farmacéutica que comprende la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos otro agente terapéutico.

17. Un kit que incluye contenedores separados que contienen al menos dos formulaciones farmacéuticas que comprenden NAC y LA conjuntamente o por separado, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables e instrucciones para el uso de uno de esos componentes en conjunción con el otro componente.

18. Un kit que comprende NAC y LA aptos para su administración simultánea, separada o secuencial para el tratamiento de una enfermedad asociada a pérdida axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un humano.

19. Uso de una combinación de NAC y LA, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento útil para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero.

20. Uso según la reivindicación 19, en que dicha enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes está seleccionada entre el grupo de neuropatías periféricas y paraplejías espásticas, SPG.

21. Uso según reivindicación 19, en que dicha enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes es una leucodistrofia.

22. Uso según la reivindicación 21, en que dicha leucodistrofia está seleccionada entre el grupo formado por leucodistrofias metacromáticas, la enfermedad de Pelizaeus Merzbacher, leucodistrofias megaloencefálicas o la enfermedad de Gaucher.

23. Uso según la reivindicación 21, en que dicha leucodistrofia es la adrenoleucodistrofia ligada a X.

24. Uso según la reivindicación 23, en que dicha adrenoleucodistrofia ligada a X es la adremieloneuropatía.

25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en que dicho medicamento se administra en una unidad de dosificación.

26. Uso según según la reivindicación 25, en que dicha unidad de dosificación es un comprimido.

27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26, donde el NAC está presente en una cantidad aceptable en su administración oral.

28. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26, donde el LA está presente en una cantidad aceptable en su administración oral.

29. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 28, en que dicho medicamento se administra por vía oral.

30. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 28, en que dicho medicamento se administra por vía parenteral, tópica, por mucosa, intravenosa, muscular o intramuscular.

31. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 30, en que dicho mamífero es un roedor.

32. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 30, en que dicho mamífero es un humano.

33. Uso de una combinación de NAC y LA, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos otro agente terapéutico, para la preparación de un medicamento útil para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero.