Uso de urodilatina en la fabricación de un medicamente para tratar insufiencia cardiaca descompensada aguda,

siendo administrado dicho medicamento de forma continua durante un periodo de al menos 48 horas.

Uso de un péptido natriurético para tratar insuficiencia cardiaca

Antecedentes de la invención

La presente solicitud reivindica la prioridad de las solicitudes provisiones de Estados Unidos 60/669.786, presentada el 7 de abril de 2005, 60/669.751, presentada el 8 de abril de 2005 y 60/732.585, presentada el 1 de noviembre de 2005.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto una familia de péptidos relacionados que actúa con el fin de lograr la homeostasis de sal y agua en el cuerpo. Estos péptidos, denominados péptidos natriuréticos por su papel en moderar la natruiresis y la diuresis, tienen diversas secuencias de aminoácidos y se originan a partir de distintos tejidos dentro del organismo. Esta familia de péptidos natriuréticos consta de péptido natriurético atrial (ANP) , péptido natriurético cerebral (BNP) , péptido natriurético de tipo C (CNP) , péptido natriurético dendroaspis (DNP) y urodilatina (URO, o ularitida) . Sus distribución específica en tejidos es la siguiente: corazón (ANP, BNP y DNP) ; cerebro (ANP, BNP y CNP) ; células endoteliales (CNP) ; plasma (DNP) y riñón (URO) . Estos péptidos son constituyentes de un sistema hormonal que tiene un papel crítico en el mantenimiento de un equilibrio intrincado de volumen de sangre/presión sanguínea en el cuerpo humano. Por ejemplo, la urodilatina, un análogo cercano de ANP segregado por las células tubulares renales, promueve la excreción de sodio y agua actuando directamente sobre las células renales en el túbulo colector para inhibir la reabsorción de sodio y agua. Al igual que otros péptidos natriuréticos tales como ANP y BNP, la urodilatina se ha estudiado para su uso en el tratamiento de diversas afecciones, incluidas insuficiencia renal o insuficiencia cardiaca congestiva (véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº 5.571.789 y 6.831.064; Kentsch y col., Eur. J. Clin. Invest. 1992, 22 (10) :662-669; Kentsch y col., Eur. J. Clin. Invest. 1995, 25 (4) :281-283; Elsner y col., Am. Heart J. 1995, 129 (4) :766-773 y Forssmann y col., Clinical Pharmacology and Therapeutics 1998, 64 (3) :322-330) .

Las enfermedades cardiovasculares son las causas principales de fallecimiento en los Estados Unidos, independientemente del sexo y la raza. Entre estas enfermedades, la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) es altamente prevalente. Según la Asociación Estadounidense del Corazón (American Heart Association) , el número de altas hospitalarias y el número de fallecimientos debido a la ICC a aumentado en ambos casos aproximadamente 2, 5 veces de 1979 a 1999. Actualmente, se ha diagnosticado ICC en aproximadamente 5 millones de estadounidenses y anualmente tienen lugar 550.000 casos nuevos (Asociación Estadounidense del Corazón, 2001) . Esta afección mortal viene acompañada por un gran impacto financiero. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar procedimientos nuevos y eficaces para tratar la insuficiencia cardiaca.

Estudios previos han demostrado que la administración de ularitida es eficaz en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca. Los presentes inventores han descubierto un procedimiento nuevo para administrar ularitida que es sorprendentemente eficaz en el tratamiento de insuficiencia cardiaca de diversas causas, particularmente la insuficiencia cardiaca descompensada aguda. El procedimiento de la presente invención también puede usarse para tratar afecciones cardiacas que están relacionadas, en general, a la acumulación anormal de fluido en el corazón, por ejemplo, edema miocárdico.

Breve sumario de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para tratar insuficiencia cardiaca descompensada aguda. El procedimiento comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de urodilatina, siendo dicha administración continua durante un periodo de al menos 24 horas, preferentemente de 24 horas a 120 horas y más preferentemente de 24 horas a 48 horas, o al menos 48 horas, tal como de 48 horas a 60 horas, o, del modo más preferente, de 48 horas a 72 horas. Un medio preferente para administrar el péptido natriurético es mediante administración intravenosa. Otros medios de administración de péptidos natriuréticos tales como por ingestión oral, también están disponibles para la práctica de la presente invención. Para la administración intravenosa, el procedimiento no incluye preferentemente una infusión de bolo de un péptido natriurético, de tal modo que no se obtenga como resultado una alteración potencial de la función renal. La función renal puede alterarse por insuficiencia cardiaca y puede obtenerse como resultado de una perfusión sanguínea alterada a través de los riñones debido a una acción de bombeo insuficiente del corazón. Por ejemplo, se administra BNP (Natrecor) a pacientes con insuficiencia cardiaca mediante una administración de bolo intravenosa a dosis elevada seguido por una infusión intravenosa de dosis más reducidas. Estudios recientes han demostrado que la administración de Natrecor en insuficiencia cardiaca puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal (Sackner-Bernstein y col., Circulation 2005, 111:14871491) . La función renal alterada puede evaluarse y seguirse midiendo la creatinina en suero o el nitrógeno de urea en sangre (BUN) , que aumenta cuando la función renal está alterada o los riñones están dañados. Además, la tasa de filtración glomerular o la tasa de eliminación de creatinina calculada se reduce cuando la función renal está alterada. Un aumento de la creatinina de sólo 0, 1 mg/dl independientemente de los niveles de la línea base o aumentos transitorios de los niveles de creatinina de 0, 3 a 0, 5 mg/dl predicen un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca descompensada aguda. El Natrecor causa un aumento de la creatinina en suero en pacientes con

insuficiencia cardiaca (Sackner-Bernstein y col., anteriormente) . El mecanismo exacto por el que el Natrecor puede afectar negativamente a la función renal es desconocido actualmente. Es probable que después de la administración en bolo de Natrecor, la perfusión de sangre a través de los riñones disminuya, provocando de este modo una función renal alterada y lesión renal.

En una realización, la invención proporciona un procedimiento para tratar insuficiencia cardiaca descompensada. Este procedimiento incluye la etapa de administrar a un paciente una composición que comprende una cantidad eficaz del péptido natriurético urodilatina de forma continua durante un periodo de al menos 48 horas, o de 48 a 120 horas. En algunos casos la adiministración es por infusión intravenosa. En algunos casos el periodo de administración puede ser de 48-60 horas, o de 48-72 horas, o de 48-96 horas, o de 72-96 horas, o de 72-120 horas. Por ejemplo, la administración de un péptido natriurético puede durar 48 horas, 60 horas, 72 horas, 96 horas, 120 horas, o cualquier duración deseable dentro de este intervalo.

En una realización de la invención, el péptido natriurético usado en el procedimiento es ularitida o urodilatina.

La tasa de administración puede ser de 7, 5 ng/ (kg · min) , 15 ng/ (kg · min) , 30 ng/ (kg · min) , 45 ng/ (kg · min) , 60 ng/ (kg · min) , 100 ng/ (kg · min) , 200 ng/ (kg · min) , o de hasta 1 mg/ (kg · min) . Preferentemente, la urodilatina se administra a una tasa de 15 ng/ (kg · min) .

En otra realización, se administran al paciente una o varias medicinas cardiacas diferentes. Estas una o varias medicinas cardiacas diferentes pueden administrarse en combinación con el péptido natriurético urodilatina, por ejemplo por la misma vía (por ejemplo, de forma intravenosa) , con la opción de estar en una composición farmacéutica única o en dos o más composiciones por separado; o estas una o varias medicinas cardiacas diferentes pueden administrarse por separado usando medios diferentes (por ejemplo por ingestión oral) .

La composición usada en el procedimiento de la presente invención comprende también opcionalmente un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, puede usarse manitol en dicha composición farmacéutica. En un ejemplo de realización, la concentración de manitol es de 10 veces la concentración de péptido natriurético. En otro ejemplo de realización, la composición es una solución acuosa de NaCl al 0, 9 % en la que están disueltos péptido natriurético, tal como urodilatina, y manitol. En una realización particular del procedimiento, la composición es una solución acuosa de NaCl al 0, 9 % en la que están disueltos... [Seguir leyendo]

1. Uso de urodilatina en la fabricación de un medicamente para tratar insufiencia cardiaca descompensada aguda, siendo administrado dicho medicamento de forma continua durante un periodo de al menos 48 horas.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento está adaptado para ser administrado de forma 5 intravenosa.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamente está adaptado para ser administrado durante 48 a 120 horas; durante 48 a 96 horas; durante 48 a 72 horas; durante 48 a 60 horas; durante 72 a 96 horas; durante 72 a 120 horas o durante 96 a 120 horas.

4 El uso de la reivindicación 2, en el que el medicamente está adaptado para administrar urodilatina a una tasa de al

menos 7, 5 ng/ (kg · min) ; o a una tasa de 7, 5 ng/ (kg · min) ; o a una tasa de 15 ng/ (kg · min) ; o a una tasa de 30 ng/ (kg · min) ; o a una tasa de 45 ng/ (kg · min) ; o a una tasa de 60 ng/ (kg · min) ; o a una tasa de 100 ng/ (kg · min) ; o a una tasa de 200 ng/ (kg · min) .

5. El uso de la reivindicación 2, en el que el medicamento comprende además manitol.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que la concentración de manitol en el medicamento es 10 veces la

concentración de urodilatina y/o en el que el medicamento es una solución acuosa de NaCl al 0, 9 % en la que están disueltos urodilatina y manitol.

7. El uso de la reivindicación 1, que además comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una o varias medicinas cardiacas diferentes.

8. El uso de la reivindicación 1, en el que el periodo es de 48 horas; o de 72 horas; o de 96 horas; o de 120 horas.

9. El uso de la reivindicación 6, en el que el medicamento es una solución acuosa de NaCl al 0, 9 % en la que están disueltos urodilatina y manitol, adaptado de tal modo que se administre urodilatina a una tasa de 15 ng/ (kg · min) , durante 48 horas o 72 horas.

Figura 1 Figura 2

Características demográficas y de línea base

Función renal en la línea base

Figura 3 Figura 4

Figura 7 Figura 8 Figura 9 Figura 10 Figura 11 Figura 12 Figura 13 Figura 14 Figura 15 Figura 16 Figura 17