Uso de derivados de paulonas para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la mucoviscidosis y de enfermedades ligadas a un defecto de direccionamiento de las proteínas en las células.

Uso de derivados de paulonas para fabricar medicamentos para el tratamiento de la mucoviscidosis,

estos derivados respondiendo a la fórmula general (II):

en la que

- X representa un grupo C = O, C-S-CH3, C-S, -C-NHOH;

- R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1 a C5;

- R12 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo -C-CO2-(CH3)3;

- R1 a R4, R7 a R11 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, de halógeno (F, Cl, Br, I), un grupo hidroxi, alquilenohidroxi, alcinoalquilenohidroxi, alcinohidroxiciclohexilo, alquilo, alcoxi, alquilenoalcoxi, alquilenociano, estos radicales siendo de cadena recta o ramificada, en C1 a C18, el grupo alquileno siendo saturado o insaturado; dicha cadena sustituyéndose, en caso de que fuera necesario, por uno o varios grupos hidroxi o amino; un grupo trifluorometilo; un grupo -COM; -COOM; o -CH2COOM ( con M representando un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C1 a C18, de cadena recta o ramificada, sustituida, en caso de que fuera necesario, por uno o varios grupos hidroxi y/o amino); un grupo nitroso; o un grupo ciano;

y las sales fisiológicamente aceptables de estos derivados.

Uso de derivados de paulonas para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la mucoviscidosis y de enfermedades ligadas a un defecto de direccionamiento de las proteínas en las células [0001] La invención se refiere al uso de kenpaulona y de derivados de la kenpaulona para fabricar unos medicamentos capaces de restaurar el direccionamiento de proteínas del retículo endoplasmático hacia las membranas plasmáticas. Se refiere en particular al tratamiento de la mucoviscidosis.

La mucoviscidosis (CF: Cystic Fibrosis) es la enfermedad genética recesiva, autosómica, letal más extendida entre la población europea y norteamericana. El gen CF (locus 7q31) codifica para la proteína transmembranaria denominada CFTR (por Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) . Unas mutaciones del gen CF provocan un transporte anormal de agua y de electrolitos a través de las membranas celulares de diferentes órganos como los pulmones, las glándulas sudoríparas, el intestino y el páncreas exocrino. Aunque existen más de 1.000 mutaciones de la proteína CFTR, la mutación más frecuente (el 70 % de los pacientes) es la deleción de una fenilalanina en el dominio NBF1 en la posición 508 (delta F508) . La principal causa de mortalidad de los pacientes de CF está ligada a esta deleción y conduce a infecciones o a una insuficiencia pulmonar, provocadas por un aumento de la viscosidad del moco. Esta viscosidad causa la oclusión de las vías respiratorias y favorece las infecciones bacterianas oportunistas. Además, se ha constatado un empeoramiento a nivel digestivo y, en particular, pancreático (paciente con insuficiencia pancreática) . La proteína CFTR es una glicoproteína de 1.480 ácidos aminados, que pertenecen a la superfamilia de los transportadores membranarios ABC. La CFTR es un canal de cloro localizado dentro de la membrana plasmática apical de las células epiteliales pulmonares en los individuos sanos.

La CFTR es responsable del transporte transepitelial de agua y de electrolitos, y permite en un individuo sano la hidratación de las vías aéreas pulmonares.

En los pacientes de CF, homocigotas para la mutación delta F508, y de manera más general para los mutantes de clase II (mutaciones que producen una proteína ausente de la membrana plasmática) , esta proteína está ausente de las membranas plasmáticas debido a un mal direccionamiento de la proteína que queda retenida en el retículo endoplasmático (RE) . La hidratación de las vías aéreas, de los pulmones ya no es funcional en este caso. La deleción delta F508 perturba el plegamiento del dominio NBF1 e impide la maduración completa de la proteína que, por lo tanto, se degrada muy pronto durante su biosíntesis. Sin embargo, si la proteína delta F508 alcanza la membrana, esta funciona como un canal de cloro.

Una de las claves del tratamiento de esta enfermedad consiste, por lo tanto, en un re-direccionamiento de delta F508 hacia la membrana plasmática de las células al nivel de la cual se puede estimular la actividad de transporte de delta F508 mediante unos agonistas fisiológicos.

De manera sorprendente, los inventores han demostrado que los derivados de paulonas conocidos en particular por su efecto anti-proliferante eran capaces de activar la CFTR salvaje y unas formas mutadas y de provocar una relocalización membranaria de la proteína delta F508-CFTR restaurando de este modo su capacidad de transporte transmembranario. De manera general, estos derivados son capaces de restaurar un fallo de direccionamiento de las proteínas dentro de las células. Además, estos compuestos presentan la ventaja de una gran inocuidad.

El documento WO 0024391 describe un método de tratamiento de enfermedades, entre las que se encuentra la Fibrosis Quística o mucoviscidosis, que consiste en administrar un agente que permite la liberación de proteínas del retículo endoplasmático. Este describe como agente unas moléculas de estructuras muy diversas, como la tapsigargina, el ácido clopiazónico, el DBHQ (diterc-butil-hidroquinona) , el halotano o unos oligonucleótidos antisentido de UGGT, calnexina o Ca2+-ATPasa así como los derivados de estos.

D1 describe que los derivados de paulona inhiben la enzima GSK-3º y se pueden utilizar para el tratamiento de la diabetes. Ahora bien, la inhibición de la enzima GSK-3º no tienen ninguna relaaión con el tratamiento de la mucoviscidosis. La glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una proteína quinasa importante implicada en la regulación del metabolismo de la glucosa dentro de las células. De este modo, esta enzima, aunque es un blanco terapéutico importante para las enfermedades citadas, no está asociada a la fisiopatología de la mucoviscidosis ni a los mecanismos de regulación de las funciones respiratorias en el hombre.

La invención tiene, por lo tanto, como objetivo proporcionar un nuevo uso de los derivados de paulonas para fabricar medicamentos para el tratamiento de la mucoviscidosis y de enfermedades ligadas a un fallo en el direccionamiento de las proteínas dentro de las células.

Estos derivados responden en particular a la fórmula general (II) : en la que

X representa un grupo C = O, C-S-CH3, C-S, -C-NHOH; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1 a C5; R12 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo -C-CO2- (CH3) 3; R1 a R4, R7 a R11 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, de halógeno (F, Cl, Br, I) , un grupo hidroxi, alquilenohidroxi, alcinoalquilenohidroxi, alcinohidroxiciclohexilo, alquilo, alcoxi, alquilenoalcoxi, alquilenociano, estos radicales siendo de cadena recta o ramificada, en C1 a C18, el grupo alquileno siendo saturado o insaturado; dicha cadena sustituyéndose, en caso de que fuera necesario, por uno o varios grupos hidroxi o amino; un grupo trifluorometilo; un grupo -COM; -COOM; o -CH2COOM ( con M representando un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C1 a C18, de cadena recta o ramificada, sustituida, en caso de que fuera necesario, por uno o varios grupos hidroxi y/o amino) ; un grupo nitroso; o un grupo ciano;

y las sales fisiológicamente aceptables de estos derivados.

En un grupo de derivados de paulonas de estas diferentes familias, X representa C = 0.

La invención se refiere de manera más especial a un nuevo uso de la kenpaulona para fabricar medicamentos para el tratamiento de la mucoviscidosis.

La kenpaulona utilizada de acuerdo con la invención responde a la fórmula (V) :

Tal y como se ilustra en los ejemplos, la kenpaulona es, en particular, eficaz para provocar la re-localización membranaria de la proteína delta F508-CFTR en la mucoviscidosis donde esta proteína queda retenida dentro del retículo endoplasmático, y restaurar de este modo su capacidad de transporte trans-membranario.

Durante la elaboración de los medicamentos, los principios activos, utilizados en cantidades terapéuticamente eficaces se mezclan con los vehículos farmacéuticamente aceptables para el modo de administración seleccionado.

De este modo, para una administración por vía oral, los medicamentos se preparan en forma de cápsulas duras, comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, gotas, jarabes y análogos. Estos medicamentos pueden contener de 1 a 100 mg de principio activo por unidad.

Para la administración por vía inyectable (intravenosa, subcutánea, intramuscular) , los medicamentos se presentan en forma de soluciones estériles o esterilizables.

También pueden estar en forma de suspensiones o de emulsiones.

Los medicamentos de la invención se administran de manera más particular en forma de aerosoles.

Las dosis por unidad de toma pueden variar de 1 a 50 mg de principio activo. La posología diaria se selecciona de tal modo que se obtenga una concentración final de cómo máximo 100 μM de derivados de paulonas en la sangre del paciente tratado.

Se mostrarán otras características y ventajas de la invención en los resultados que se exponen a continuación con la finalidad de ilustrar la invención:

En estos ejemplos, se hace referencia a las figuras 1 a 5 que representan, respectivamente:

la figura 1: un diagrama de barras que muestra el porcentaje de activación de la CFTR después del tratamiento de células CF15 en diferentes condiciones; la figura 2A: el porcentaje de activación de la CFTR en función de la distribución logarítmica entre [kenpaulona] M y la figura 2B: el efecto... [Seguir leyendo]

1. Uso de derivados de paulonas para fabricar medicamentos para el tratamiento de la mucoviscidosis, estos derivados respondiendo a la fórmula general (II) : en la que X representa un grupo C = O, C-S-CH3, C-S, -C-NHOH; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1 a C5; R12 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo -C-CO2- (CH3) 3;

R1 a R4, R7 a R11 idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, de halógeno (F, Cl, Br, I) , un grupo hidroxi, alquilenohidroxi, alcinoalquilenohidroxi, alcinohidroxiciclohexilo, alquilo, alcoxi, alquilenoalcoxi, alquilenociano, estos radicales siendo de cadena recta o ramificada, en C1 a C18, el grupo alquileno siendo saturado o insaturado; dicha cadena sustituyéndose, en caso de que fuera necesario, por uno o varios grupos hidroxi o amino; un grupo trifluorometilo; un grupo -COM; -COOM; o -CH2COOM ( con M representando un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C1 a C18, de cadena recta o ramificada, sustituida, en caso de que fuera necesario, por uno o varios grupos hidroxi y/o amino) ; un grupo nitroso; o un grupo ciano;

y las sales fisiológicamente aceptables de estos derivados.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por que X representa C = 0.

3. Uso para fabricar medicamentos para el tratamiento de la mucoviscidosis de la kenpaulona que responde a la fórmula (V) :

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza por que los medicamentos están preparados para una administración en forma de cápsulas duras, comprimidos, grageas o cápsulas.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza por que los medicamentos están preparados para una administración por vía inyectable, en forma de solución.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza por que los medicamentos están preparados para una administración en forma de aerosol.