Uso de un compuesto de fórmula (I) o un éster alcanoato C1-4 de 3-enol del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento intermitente de una afección de un ser humano o mamífero no humano en el que la afección se selecciona entre Síndrome de Cushing,

Enfermedad de Cushing, pseudo-Síndrome de Cushing, Alopecia X en perros, Laminitis en caballos, hipercortisolemia asociada con diabetes insulinodependiente, hipercortisolemia asociada con la edad o hipercortisolemia asociada con depresión, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, alcoholismo, anorexia nerviosa, bulimia o adicción, comprendiendo dicho tratamiento intermitente administrar una vez al día una dosificación de hasta 10 mg/kg del compuesto de fórmula (I) o un éster alcanoato C1-4 de 3-enol del mismo: en la que R1, R2, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C1 a 4; R3 es hidrógeno, alquilo C1 a 4, alquenilo C1 a 4 o alquinilo C1 a 4; R4 es hidroxi, alcanoiloxi C1 a 4,un grupo de fórmula (II) o (III) en las que R7 es (CH2)n, donde n es un número entero de 0 a 4, R8 es hidrógeno, alquilo C1 a 4, hidroxi o NH2 y R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C1 a 4; o R3 y R4 juntos son oxo, etilendioxi o propilendioxi.

Uso de derivados de 2-alfa-ciano-4-alfa, 5-alfa-epoxiandrostan-17-beta-ol-3-ona para disminuir los niveles de cortisol sérico y para el tratamiento de afecciones clínicas asociadas a los mismos

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de un grupo de compuestos químicamente activos para provocar la disminución intermitente de las concentraciones en sangre de hormonas adrenales y de este modo tratar los síntomas de afecciones clínicas asociadas con concentraciones anormales de dichas hormonas. Los protocolos médicos y veterinarios previamente aceptados para el tratamiento requerían la disminución sostenida de concentraciones séricas de estas hormonas para conseguir una respuesta clínica.

Antecedentes de la invención

Una producción aumentada de hormonas por las glándulas suprarrenales es responsable de una diversidad de afecciones clínicas en el ser humano y animales. La exposición prolongada de cada tejido en el cuerpo a un exceso de cortisol produce el síndrome de Cushing (CS) . Las causas endógenas del síndrome de Cushing son (1) dependencia de adrenocorticotropina (ACTH) , incluyendo enfermedad de Cushing - el hipercortisolismo provocado por la secreción excesiva de corticotropina (ACTH) por un adenoma de la pituitaria, tumores productores de ACTH ectópicos. Tumores que producen hormona de liberación de corticotropina (CRH) , y (2) síndrome de Cushing independiente de ACTH, incluyendo tumores benignos y malignos adrenales productores de cortisol, e hiperplasia adrenal rara. La incidencia del síndrome de Cushing dependiente de ACTH debido a causas endógenas es de aproximadamente el 60%, en la que la secreción de ACTH autónoma de la pituitaria es responsable del 95%, y el resto son tumores productores de ACTH ectópicos. Los tumores que secretan cortisol son responsables de aproximadamente el 40% de las causas endógenas, en las que adenoma benigno es el 90% y carcinoma adrenocortical es aproximadamente el 10%.

Los síntomas clásicos del síndrome de Cushing incluyen ganancia de peso central (abdominal) y un cambio típico en el aspecto, adelgazamiento de la piel, debilidad muscular, amenorrea, poliuria y polidipsia, resistencia a la insulina, hipertensión, depresión, psicosis e insomnio. Además, pacientes con hipercortisolemia crónica debida al síndrome de Cushing pueden mostrar disfunción cognitiva en un patrón similar al observado en enfermedad de Alzheimer (Starkman MN et al Biol Psychiatr y 1 de noviembre de 1992; 32 (9) :756-65) . Muchos de los cambios observados en el síndrome de Cushing son muy similares a los observados en el proceso de envejecimiento. Esto ha conducido a algunos a postular que un elevado nivel de cortisol, o una sensibilidad alterada a los glucocorticoides, es responsable, al menos en parte, de los cambios observados en los ancianos. Se ha sugerido que muchos de los cambios observados en el proceso de envejecimiento son una forma de "pseudo-enfermedad de Cushing".

En un estudio de Van Cauter et al (J Clin Endocrinol Metab julio 1996; 81 (7) :2468-73) , se analizó un total de 177 perfiles temporales de cortisol plasmático de individuos normales (90 hombres y 87 mujeres) , con edades de 18-83 años. Se calcularon doce parámetros que cuantifican niveles medios, valor y ritmo del máximo diurno y nadir nocturno, amplitud del ritmo circadiano, e inicio y finalización del periodo quiescente para cada perfil individual. Tanto en hombres como en mujeres, los niveles medios de cortisol aumentaron en un 20-50% entre los 20-80 años de edad. Las mujeres premenopáusicas tenían niveles medios ligeramente inferiores que los hombres en el mismo intervalo de edad, principalmente debido a los máximos diurnos inferiores. El nivel de nadir nocturno aumentó progresivamente con la edad en ambos sexos. Sucedió una elevación relacionada con la edad en la acrofase diurna en mujeres, pero no en hombres. El ritmo diurno de la secreción de cortisol se conservó en edad anciana, pero se amortiguó la amplitud relativa, y el ritmo de la elevación circadiana se avanzó. Se concluyó que hay efectos específicos de género marcados de la edad en los niveles y variación diurna de la actividad adrenocorticotrópica humana, coherente con la hipótesis del "desgaste y rotura" de la exposición al estrés de toda la vida. Se sugirió que las alteraciones en la amplitud y fase circadiana podrían estar implicadas en la etiología de los trastornos del sueño en los ancianos. Sin embargo, la elevación en los niveles de cortisol puede no ser una característica universal en los ancianos como se indica por el estudio de Lupien et al (Neurobiol Aging enero-febrero de 1996; 17 (1) :95-105) en el que un grupo de 51 sujetos voluntarios ancianos sanos participó en un estudio longitudinal de 3 a 6 años de los niveles basales de cortisol. Se ha mostrado que los niveles de cortisol aumentan con los años en un subgrupo, para disminuir en otro, y permanecen estables en un tercero. Sin embargo, en pacientes que mostraron una elevación en los niveles de cortisol con el tiempo hubo una correlación positiva entre la respuesta a un cuestionario de obsesión/compulsión y la velocidad de elevación del cortisol. Estos autores concluyeron que sus resultados eran coherentes con los estudios con animales que muestran la existencia de subpoblaciones de ratas ancianas que difieren en la actividad hipotálamo-pituitaria-adrenal y eficacia cognitiva.

No sólo los niveles de cortisol tienden a elevarse con la edad sino que el ritmo circadiano de la producción de cortisol también se altera con el paso de los años. Milcu et al (Endocrinologie enero-marzo 1978; 16 (1) :29-39) examinaron los ritmos circadianos del cortisol plasmático en 25 personas con edades entre 70 y 100 años y los compararon con 5 personas de edades entre 17 y 38 años. Los resultados mostraron que el ritmo circadiano en el cortisol plasmático cambia con la edad. Los fenómenos característicos encontrados fueron una tendencia a reducir

las diferencias horarias cuantitativas, comparativamente más marcadas entre los 90 y 100 años; la anticipación del nivel máximo de cortisol de 08:00 horas a 04:00 horas en el grupo de 71 a 80 años, y a las 00:00 horas en algunos de los sujetos mayores de 80. Se encontró un ritmo circadiano normal en 2 de los 25 casos examinados. Los cambios en los ritmos circadianos del cortisol mostraron que los sistemas de regulación también se alteraban en el proceso de envejecimiento. Es posible que el insomnio diurno temprano del anciano pueda deberse a esta anticipación de la secreción de cortisol.

Como el exceso de glucocorticoides está asociado con el daño en el hipocampo en animales, y el hipocampo participa en el aprendizaje y la memoria, se exploraron las relaciones entre el volumen de formación del hipocampo (HF) , la disfunción de la memoria, y los niveles de cortisol en 12 pacientes con síndrome de Cushing. Después de formar imágenes de resonancia magnética, se determinó el volumen HF usando la suma digital de los rastreos de trackball (bola rastreadora) del giro dentado, el propio hipocampo y el subículo, corrigiendo el volumen intracraneal total. Para el 2, 5% de los pacientes, el volumen HF estaba fuera de los intervalos de confianza del 95% para un sujeto normal dado en la bibliografía. Además, había correlaciones significativas y específicas entre el volumen HF y los valores para el aprendizaje asociado verbal, memoria verbal, y memoria verbal corregida para la escala completa IQ (r = 0, 57 a 0, 70, p < 0, 05) . El volumen HF se correlacionaba negativamente con los niveles plasmáticos de cortisol (r = -0, 73, p <0, 05) . Estos estudios sugieren una asociación entre el volumen HF reducido, la disfunción de la memoria, y el cortisol elevado en pacientes con CS.

Por tanto, se cree que los cambios observados en pacientes con CS se deben a los efectos dañinos de los elevados niveles de cortisol. El tratamiento de CS se basa en la reducción de los elevados niveles de cortisol, retirando la fuente de la producción aumentada o bloqueando la síntesis de cortisol en la glándula suprarrenal. El objetivo es reducir el nivel medio durante el día a 300-400 nmol/l, equivalente a la producción normal (Internal Medicine 2a edición, editores J Kumar y M L Clark capítulo 16 pág. 815) .

La enfermedad de Cushing sucede en muchas especies animales así como el ser humano. En perros la enfermedad está caracterizada por ganancia de peso, letargo, diabetes, engrosamiento grueso del pelo, poliuria y polidipsia. Quizá es una enfermedad más común en ciertas razas de perros que en seres humanos.

En ciertas razas de perros, cambios en los...

1.Uso de un compuesto de fórmula (I) o un éster alcanoato C1-4 de 3-enol del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento intermitente de una afección de un mamífero no humano en el que la afección se 5 selecciona entre Laminitis en caballos, Síndrome de Cushing y Enfermedad de Cushing, comprendiendo dicho tratamiento intermitente administrar una vez al día una dosificación de hasta 10 mg/kg del compuesto de fórmula (I)

o un éster alcanoato C1-4 de 3-enol del mismo:

en la que R1, R2, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C1 a 4; 10 R3 es hidrógeno, alquilo C1 a 4, alquenilo C1 a 4 o alquinilo C1 a 4;

en las que R7 es (CH2) n, donde n es un número entero de 0 a 4, R8 es hidrógeno, alquilo C1 a 4, hidroxi o NH2 y R9 y R10 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo C1 a 4; 15 o R3 y R4 juntos son oxo, etilendioxi o propilendioxi.

2.Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento intermitente comprende administrar una vez al día de 0, 1 a 5 mg/kg del compuesto de fórmula (I) o un éster alcanoato C1-4 de 3-enol del mismo.

3.Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que en la fórmula (I) , R1 es hidrógeno o metilo y/o R2 es hidrógeno o metilo y/o R4 es hidroxi o R3 y R4 juntos son oxo y/o R5 y R6 son metilo.

4.Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R1, R2 y R3 son hidrógeno, R4 es hidroxi y R5 y R6 son metilo, o R1, R3, R5 y R6 son metilo, R2 es hidrógeno y R4 es hidroxi o R1, y R2 son hidrógeno, R3 y R4 juntos son oxo y R5 y R6 25 son metilo.

5.Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho compuesto de fórmula (I) es trilostano.

6.Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho compuesto de fórmula (I) es cetotrilostano o epostano.

7.Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento comprende un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en forma de una composición particulada.

8.Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que las partículas tienen un diámetro de partícula medio de 0 a 12 35 !m y un 95% o más de las partículas tiene un diámetro de partícula de 0 a 50 !m.

9.Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que las partículas tienen un diámetro de partícula medio de 5 !m a 12 !m, o de menos de 5 !m.

10.Uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que, en dicha composición particulada, la curva característica de porcentaje de acumulación de exceso de tamaño frente al de tamaño muestra una desviación típica de 1, 5 a 2, 5 !m.

11.Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 en el que dicha composición particulada tiene un área superficial específica de 2 m2g-1 o mayor, o 5 m2g-1 o mayor. 45

12. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes en el que dicho medicamento es para el tratamiento de un perro o un caballo.

13.Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 en el que dicho medicamento es para el tratamiento del

Síndrome de Cushing en un perro o un caballo.

14.Uso de acuerdo con la reivindicación 13 en el que dicho medicamento es para el tratamiento de la Enfermedad de Cushing.

15.Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en el que dicho medicamento disminuye los niveles de cortisol hasta el 70% o menos de sus niveles antes del tratamiento hasta 1, 2 ó 4 horas.