USO DE ÁCIDO FENILBUTÍRICO O SALES DEL MISMO PARA TRATAR EL PRURITO.

Uso de ácido fenilbutírico o sales del mismo para tratar el prurito ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a medios para mejorar el prurito, y en particular se refiere al uso de ácido fenilbutírico para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir, tratar o mejorar el prurito asociado con enfermedades o trastornos localizados o sistémicos. Descripción de la Técnica Relacionada Como se sabe, la sensación cutánea denominada prurito se caracteriza por una desagradable sensación de picazón de la piel que provoca rascado. El rascado es a veces suficientemente intenso para irritar e inflamar la piel de los sujetos afectados. El prurito también puede caracterizarse como una respuesta uniformizada a una amplia variedad de estímulos físicos, químicos y/o biológicos, que pueden ser de naturaleza endógena o exógena, que pueden estar asociados con afecciones dermatológicas específicas tales como reacciones alérgicas a fármacos, picaduras de insectos y a alérgenos ambientales, o una enfermedad sistémica tal como tirotoxicosis, diabetes mellitus, uremia, anemia por deficiencia de hierro, delusiones de parasitosis, policitemia rubra vera, colestasis y enfermedad de Hodgkin. Aunque habitualmente se presenta en la piel, el prurito también puede presentarse en áreas no cutáneas tales como membranas mucosas. Así, la causa del prurito puede ser multifactorial o deberse a un solo trastorno subyacente. La patofisiología del prurito implica los sistemas nerviosos central y periférico así como múltiples mediadores de liberación de citoquinas y moleculares. Cuando el origen del prurito está en la piel, se estimulan las terminaciones nerviosas sensoriales de la unión dermoepidérmica. La sensación de prurito se trasmite a lo largo de fibras C desmielinizadas especializadas que son distintas de las fibras que trasmiten el dolor y el tacto. La piel irritada transmitirá la sensación de prurito estimulando nervios locales de la médula espinal. Desde allí, el estímulo se traslada a través del tracto espinotalámico lateral hacia el tálamo, y a continuación sobre la corteza cerebral, donde causa la sensación de prurito (Weldon D. Allergy Asthma Proc 28: 153-62, 2007). El receptor del péptido liberador de gastrina (GRPR), la histamina, la sustancia P y el factor de necrosis tumoral (TNF-) parecen representar papeles significativos en la percepción del prurito (Sun YG, et ál. Nature 448:700-703, 2007). Por otra parte, para el mecanismo neural central en el que se detecta la picazón, los péptidos opiodes y el receptor P se han relacionado con provocar el prurito de colestasis, que responde a naloxona intravenosa (Jones EA, et ál. JAMA 268:3359-62, 1992). Mientras tanto, los inhibidores de la reabsorción de serotonina pueden mejorar el prurito sistémico inducido por colestasis, sugiriendo que las rutas serotonérgicas también son importantes en la percepción de la picazón (Mayo MJ, et ál. Hepatology 45:666-74, 2007). Por otra parte, sustancias liberadas localmente, incluyendo histamina, taquiquininas, serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT)), interferón (IFN)-gamma, interleuquina 2 (IL-2) e IL-4 liberadas de células macrófagas, cebadas o T activadas en el sitio de origen pruritoceptivo, se han relacionado con causar los síntomas y signos de sensación de picazón, rascado, hinchazón, sarpullido, urticaria y/o descamación (Greaves MW, et ál. Lancet 348:938-40, 1996; Inagaki N, et ál. Eur J Pharmacol 546:189-96, 2006). Los sujetos que sufren prurito inducido por un trastorno dermatológico o una enfermedad sistémica posiblemente pueden empeorar el prurito al rascar excesivamente el área afectada tan intensivamente que el rascado excesivo conducirá a irritación, inflamación, formación de heridas y posiblemente infección. Para el mecanismo periférico del prurito, se ha definido el papel de múltiples mediadores de liberación de citoquinas y moleculares en la generación de signos y síntomas de prurito en piel o mucosa enferma. El prurito inducido por histamina implica receptores H1 (Davies MG, et ál. Br J Clin Pharmacol 9:461-65, 1980). Las taquiquininas, incluyendo los neuropéptidos sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, y péptido intestinal vasoactivo, se encuentran en las terminaciones nerviosas libres cutáneas de neuronas nociceptoras desmielinizadas que inician las sensaciones de pruritis. La 5-HT intradérmica puede producir picazón y rascado actuando sobre receptores 5-HT2 y 5-HT3 (Nojima H, et ál. J Pharmacol Exp Ther 306:245-52, 2003). Estas observaciones han conducido al uso de un antagonista de los receptores 5-HT2 o 5-HT3 para tratar el prurito (Schworer H, et ál. Lancet 341:1277, 1993). La IL-2 cuando se aporta subcutáneamente causa una picazón localizada intensa en sujetos tanto atópicos como normales (Wahlgren CF, et ál. Arch Dermatol Res 287:572-80, 1995). La inhibición de la biosíntesis de IL-2 por agentes inmunosupresores tales como ciclosporina A alivia el prurito de la dermatitis atópica (Wahlgren CF, et ál. Acta Derm Venereol (Stockh) 70:323-29, 1990). Aunque las antihistaminas se usan ampliamente para la supresión de la pruritis, no está clara la extensión hasta la cual la supresión es atribuible al efecto secundario de la sedación central en lugar de a un antagonismo a histamina local en la piel (Krause L, et ál. BMJ 287:1199-200, 1983). Muchos pacientes dan cuenta de prurito persistente incluso con terapias habituales con antihistaminas, antagonistas de receptores de 5-HT y/o agentes 2   inmunosupresores, ya que la mayoría son ineficaces para el prurito crónico y solo proporcionan alivio a corto plazo con efectos secundarios. El prurito puede ser bastante debilitante para algunos pacientes. Así, existe una necesidad que continúa de desarrollar métodos y composiciones nuevos y mejorados para prevenir, tratar o mejorar el prurito resultante de una amplia variedad de causas. El documento US 4.207.241 divulga el uso de derivados de ácido 2naftilacético como agentes antipruríticos. El fenilbutirato, un ácido graso de cadena corta, ha sido aprobado por la FDA como un fármaco huérfano para el error innato con trastorno del ciclo de la urea para tratar la hiperammonemia (Brusilow SW, et ál. N Engl J Med 310: 1630-4, 1984). En el cuerpo humano, el fenilbutirato se metaboliza hasta fenilacetato a través de ß-oxidación. El fenilacetato sufre subsiguientemente conjugación con glutamina para formar fenilacetilglutamina, que sirve como un vehículo para la excreción de nitrógeno residual. Recientemente, también se ha encontrado que el fenilbutirato tiene la capacidad de inhibir desacetilasa, de incrementar la acetilación sobre histonas y proteínas no histónicas, de remodelar estructuras de cromatina y de alterar las actividades de múltiples factores de transcripción, dando como resultado modular epigenéticamente de forma simultánea muchos genes y, así, controlar enfermedades (Marks PA, et ál. J Natl Cancer Inst 92: 1210-6, 2000). En estudios preclínicos y clínicos, los efectos moduladores de los genes del fenilbutirato han exhibido potencial terapéutico en muchos tumores hematológicos y sólidos, trastornos genéticos heredados tales como fibrosis quística, anemia de células falciformes, ß -talasemia, adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, atrofia muscular espinal y trastornos neurodegenerativos, envejecimiento y enfermedades inflamatorias tales como enfermedades autoinmunes (Kemp S, et ál. Nat Med 4: 1261-8, 1998; et ál. Proc Natl Acad Sci USA 102: 11023-8, 2005; Kang HL, et ál. Proc Natl Acad Sci USA 99: 838-43, 2002; Blanchard F, et ál. Drug Discov Today 10: 197-204, 2005). Por otra parte, el fenilbutirato también puede actuar como una chaperona química para proteger células normales de la lesión por estrés oxidativo y prevenir la neurotoxicidad (Yam GH, et ál. Invest Ophthalmol Vis Sci 48:1683-90, 2007). BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona una composición farmacéutica y medios para prevenir, tratar o mejorar el prurito asociado con una enfermedad o trastorno cutáneo, mucosal o sistémico de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas. Una descripción detallada se da en las siguientes realizaciones con referencia a los dibujos adjuntos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La presente invención puede entenderse más a fondo al leer la descripción detallada y los ejemplos subsiguientes con referencias hechas a los dibujos adjuntos, en los que: la FIG. 1 muestra un gel de ácido fenilbutírico al 2,5% tópico que alivia rápidamente el prurito asociado con trastornos de la piel causados por dermatitis por radiación, quemadura solar, curación de una herida quirúrgica, psoriasis y dermatitis atópica; Las FIG. 2A-2C son un perfilado de la expresión de los genes de Th1-Th2-Th3 humanos que demuestra... [Seguir leyendo]

1. Uso de una cantidad eficaz de ácido fenilbutírico y/o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir, tratar o mejorar el prurito asociado con una enfermedad o trastorno cutáneo, mucosal o sistémico, comprendiendo además opcionalmente la composición farmacéutica un portador farmacéuticamente aceptable. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad o el trastorno se selecciona de un grupo que consiste en dermatosis alérgicas, dermatosis pruríticas, dermatosis vasculares, trastornos de las glándulas sebáceas, trastornos autoinmunes, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva, síndrome de Sjogren, dermatomiositis, enfermedad mixta del tejido conectivo, dermatosis papuloescamosas, dermatosis bacterianas, dermatosis virales, infecciones micóticas de la piel, dermatosis granulomatosas, dermatosis parasitarias de la piel, dermatitis exfoliativa, dermatosis ampollares, dermatosis pigmentadas, dermatosis fotosensibles, dermatosis causadas por enfermedades del colágeno, dermatosis debidas a enfermedades internas, xerosis, urticaria, dermatitis atópica, eczema, vasculitis, liquen simple crónico, psoriasis, sarna, pediculosis corporal y púbica, esclerosis múltiple, tirotoxicosis, diabetes, insuficiencia renal, uremia, anemia por deficiencia de hierro, colestasis, delusiones de parasitosis, policitemia rubra vera, una herida, una quemadura solar, herpes labiales, acné, una picadura de insecto, dermatitis o mucositis inducidas por radioterapia o quimioterapia, síndrome paraneoplástico, una enfermedad maligna, cáncer de piel primario y cáncer de piel metastático. 3. Uso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que el ácido fenilbutírico está presente en una cantidad de aproximadamente 0,00001% a aproximadamente 100,00% en peso de la formulación. 4. Uso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición farmacéutica se forma como una crema, un gel, una loción y una pasta, una pomada, un emoliente, un liposoma, una nanoesfera, un tónico para la piel, un lavado bucal, un enjuague oral, un champú, una mousse, un aerosol, un paquete, una cápsula, un comprimido, un polvo, un gránulo, una solución, una suspensión, un parche o un agente acondicionador de la piel oclusivo. 5. Uso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición farmacéutica comprende además un agente mejorador de la penetración, o un agente de ajuste del pH para proporcionar un pH de la formulación en el intervalo de aproximadamente 3,0 a 13,0. 6. Uso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición farmacéutica se administra en combinación con un segundo agente que comprende una antihistamina, un anticolinérgico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un esteroide, un agente antioxidante, una vitamina, un modificador de leucotrieno, un antagonista de interleuquina, un inhibidor de células cebadas, un anticuerpo anti-IgE, un inhibidor de la reabsorción de serotonina selectivo (SSRI), un antagonista de receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT), un antibiótico, un inhibidor de calcineurina, un inhibidor de histona desacetilasa, un antagonista de receptor de péptido liberador de gastrina, gabapentina, naloxona, o una combinación de los mismos. 7. Uso de acuerdo una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición farmacéutica y el segundo agente se administran sistémicamente o tópicamente de forma simultánea o secuencial.   11   12   13   14     16   17