Uso de [2-(2-metilimidazol-1-il)metil]piridina para tratamiento de trastornos del sueño.

Uso de [2-(2-metilimidazol-1-il)metil]piridina en forma de base libre o de sal de adición ácida fisiológicamenteaceptable,

en la preparación de una composición farmacéutica para tratamiento de un trastorno del sueño en unmamífero.

Uso de [2- (2-metilimidazol-1-il) metil]piridina para tratamiento de trastornos del sueño

Antecedentes de la invención

(1) Campo técnico

La presente invención se refiere en general al tratamiento de somnolencia excesiva. La presente invención

también se refiere generalmente al tratamiento de enfermedades donde somnolencia excesiva es un factor que contribuye o que complica una condición asociada a otra enfermedad o después de anestesia.

(2) Descripción de técnica relacionada

[0002] Varios compuestos se conocen o se sospecha que mejoran la vigilia en individuos. Por ejemplo, la publicación de solicitud de patente US n° 20040143021 describe el uso de modafinilo para mejorar la vigilia después de la administración de anestesia general. La publicación de solicitud de patente US n° 20010034373 de forma similar describe la administración de modafinilo para mejorar la función cognitiva.

[0003] Las US 5 856 343 A y EP 0 534 904 A1 describen el uso de imidazolilmetilpiridinas para el tratamiento de demencia senil, enfermedad de Alzheimer y depresión.

La WO 01/78726 A1 divulga el uso de imidazolilmetilpiridinas como citoprotectores y agentes de rescate celular o para el tratamiento de la obesidad.

Resumen de la invención

La invención se refiere al uso en pacientes mamíferos y especialmente en pacientes humanos, de imidazolilalquil-piridinas determinadas como compuestos de vigilia para tratar o prevenir somnolencia excesiva asociada

a narcolepsia, síndrome de apnea/hipopnea obstructiva de sueño, desorden del sueño por turnos de trabajo, trastornos de desincronización, trastornos de ovulación, melancolía estacional, jet lag (síndrome de los husos horarios) o trastornos de vigilia como una consecuencia jet lag y para asistir, solo o conjuntamente con determinados agentes inductores del sueño, en la modulación de disfunciones de ritmicidad circadianas debido a turnos de trabajo, envejecimiento, ceguera, jet-lag, exposición a días y noches subárticos, u otras circunstancias medioambientales.

Más particularmente, la invención se refiere a tales usos de [2- (2-metilimidazol-1-il) metil]piridina en forma de base libre o de sal de adición ácida. También, compuestos de la fórmula I, que no forman una parte de la invención, son descritos

donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno con un número atómico de 9 a 35 o amino opcionalmente mono- o disustituido por alquilo inferior, R2 y R3 independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo inferior, R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno con un número atómico de 9 a 35, en forma de base libre o

45 de sal de adición ácida, y el puente entre la piridina y el imidazol, ilustrado como metileno, es metileno o etileno.

También, un método de alteración de la vigilia y del sueño se describe que comprende administración al paciente de una cantidad eficaz de una imidazolilmetil-piridina. La imidazolilmetil-piridina puede ser administrada sola o coadministrada con una cantidad eficaz de un agente inductor de sueño, o, alternativamente, coadministrada con una

50 cantidad eficaz de un agente promotor de la vigilia adicional. Agentes inductores del sueño ejemplares incluyen agonistas de melatonina.

Además, un método es descrito de tratamiento o prevención de somnolencia excesiva asociados a narcolepsia, síndrome de apnea/hipopnea obstructiva de sueño, jet lag o trastornos de la vigilia como una consecuencia de jet lag, o

55 enfermedades del sistema nervioso, que comprende administración al paciente de una cantidad eficaz de [2- (2metilimidazol-1-il) metil]piridina.

Las anteriores y otras características de la invención serán aparentes de la siguiente descripción más particularmente de formas de realización de la invención.

Descripción detallada de la invención

Como se utiliza en este caso, "inferior", en el contexto de grupos alquilo y alcoxi, denota un radical con hasta 7 átomos de carbono, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono y más preferiblemente hasta 2 átomos de carbono. En consecuencia, alquilo inferior tiene especialmente hasta 7 átomos de carbono, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono y, en particular, hasta 2 átomos de carbono y es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo, o hexilo. Por consiguiente, alcoxi inferior tiene hasta 7 átomos de carbono, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono y, en particular, hasta 2 átomos de carbono y es, por ejemplo, metoxi, etoxi propoxi, butoxi, tert-butoxi o hexiloxi.

En la medida en que se define anteriormente, grupos alquilo inferiores o grupos alcoxi inferiores presentes en los compuestos de la fórmula (I) preferiblemente tienen uno o dos átomos de carbono y especialmente significan metilo o metoxi. El radical imidazolilmetil está preferiblemente en la posición 2 de la piridina. R1 es preferiblemente metilo o etilo, más preferiblemente metilo. R2 y R3 son preferiblemente cada uno hidrógeno. R4 es preferiblemente metilo, etilo o hidrógeno, más preferiblemente metilo o hidrógeno y, en particular, hidrógeno. El compuesto A del ejemplo 1, a saber [2- (2-methylimidazol-1-il) metil]piridina, es el compuesto farmacéuticamente activo según la invención.

En un grupo particular de compuestos de la fórmula (I) , R1 es alquilo inferior, R2 y R3 independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo inferior y R4 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno con un número atómico de 9 a 35.

En otro grupo particular de compuestos de la fórmula (I) , R1 es metilo, R2 y R3 independientemente el uno del otro son hidrógeno o metilo y R4 es hidrógeno, metilo o halógeno con un número atómico de 9 a 35.

Halógeno con un número atómico de 9 a 35 indica en particular un residuo de flúor y de clorina, más particularmente, un residuo de clorina.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar presentes en forma de base libre o en forma de sus sales de adición ácidas, incluyendo, por ejemplo, formas de fumarato de hidrógeno y de sal de fumarato. Sales de adición ácidas se pueden producir de las bases libres en la manera conocida y viceversa.

Los compuestos de la fórmula (I) son conocidos, por ejemplo, de las patente US nº 5, 856, 343 y 5, 635, 521, o se pueden producir según procesos conocidos, es decir, análogamente a procesos conocidos.

La patente US n° 5, 856, 343 describe síntesis de compuesto A, [2- (2-meilimidazol-1-il) metil]piridina, de la siguiente manera:

9, 7 g (75 mM) de 2- (clorometil) piridina y 42 g (512 mM) de 2-metilimidazol se suspenden en 40 ml de dimetilformamida, luego se agitan durante 3 horas a 105 °C. La dimetilformamida se destila y el residuo cristalino se diluye con etil acetato y un poco de hexano. Después de filtración, la solución madre se concentra por evaporación y la dimetilformamida se destila, y luego se agita varias veces entre agua y cloruro de metileno. 10, 3 g del compuesto del título oleaginoso se obtienen.

[2- (2-metilimidazol-1-il) metil]piridina y sus sales fisiológicamente aceptables muestran efectos interesantes en la vigilia de un sujeto y pueden, por lo tanto, ser usadas de acuerdo a esto. Los compuestos según la invención son, por lo tanto, útiles para tratar somnolencia excesiva asociada a narcolepsia, síndrome de apnea/hipopnea obstructiva de sueño, o enfermedades del sistema nervioso y para asistir conjuntamente con determinados agentes inductores del sueño en la modulación de disfunciones de ritmicidad circadianas debido a turnos de trabajo, envejecimiento, ceguera, jet-lag, exposición a días y noches subárticos, u otras circunstancias medioambientales.

Como se utiliza en este caso, "agonista de melatonina o agonistas de melatonina", se refieren a moléculas bioactivas que unen uno o más receptores de melatonina, preferiblemente MT1 y MT2, en mamíferos y muestran efectos en el sueño y ritmo circadiano después de administración. Estos incluyen moléculas bioactivas ácidas, básicas, iones híbridos o neutras y sus sales y derivados que unen uno o más receptores de melatonina en mamíferos y se muestran en el sueño y ritmo circadiano después de administración. Derivados incluyen profármacos o metabolitos... [Seguir leyendo]

1. Uso de [2- (2-metilimidazol-1-il) metil]piridina en forma de base libre o de sal de adición ácida fisiológicamente

aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para tratamiento de un trastorno del sueño en un 5 mamífero.

2. Uso según la reivindicación 1, donde [2- (2-metilimidazol-1-il) metil]piridina está en forma de base libre, de fumarato de hidrógeno, o de sal de fumarato.

3. Uso según la reivindicación 1, donde el mamífero es humano.

4. Uso según la reivindicación 3, donde el trastorno de sueño es al menos uno de: somnolencia excesiva, somnolencia excesiva (ES) asociada a narcolepsia, síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño (OSAHS) , jet lag o trastornos de vigilia como consecuencia de jet lag, hipersomnia, trastorno de comportamiento REM, insomnio, parasomnia, dilema

de diagnóstico relacionado con el sueño, apnea del sueño asociada a trastornos neurológicos, trastorno del sueño por turnos de trabajo (SWSD) , síndrome de Kleine-Levin, trastornos de sueño/vigilia en sujetos ciegos y un trastorno del sueño inducido por heridas neurológicas, anomalías, lesiones, o cirugía.

5. Uso según la reivindicación 3, donde el trastorno del sueño está asociado con al menos una enfermedad del sistema 20 nervioso seleccionada del grupo que consiste en: esclerosis múltiple y trastorno de estrés postraumático.

6. Uso según la reivindicación 3, donde el trastorno del sueño está asociado con al menos un trastorno psiquiátrico seleccionado del grupo que consiste en: manía, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar y esquizofrenia.

7. Uso de [2- (2-metilimidazol-1-il) metil]piridina en forma de base libre o de sal de adición ácida fisiológicamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para la modulación de la cantidad y/o tiempo de vigilia y sueño en un mamífero.