Una composicion farmaceutica solida que comprende al tiazolil metil ester del acido [5S-(5R*,

8R*,10R*,11R*)]-10-­ hidroxi-2-metil-5-(l-metiletil)-1-[2-(l-metiletil)-4-­tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12­ tetraazatridecan-13-oico y un compuesto que permite la penetracion del fluido gastrointestinal en dicha composicion, el cual se selecciona entre el grupo que comprende lossilicatos y el oxido de silice, y un procedimiento para la elaboracion de esta composicion, que comprende una etapa de amasado enla cual se controla estrictamente la velocidad y el tiempo de agregado del solvente.

Una composición farmacéutica sólida que comprende al tiazolil metil ester del ácido [5S- (5R*, 8R, 10R*, 11R*) ]-10-hidroxi2-metil-5- (1-metiletil) -1-[2- (1-metiletil) -4-tiazolil]-3, 6-dioxo-8, 11-bis (fenilmetil) -2, 4, 7, 12-tetraazatridecan-13-oico y a un procedimiento para prepararla.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende al tiazolil metil ester del ácido [5S- (5R*, 8R*, 10R*, 11R*) ]-10-hidroxi-2-metil-5- (1-metiletil) -1-[2- (1-metiletil) -4-tiazo-lil]-3, 6-dioxo-8, 11-bis (fenilmetil) 2, 4, 7, 12-tetraazatridecan-13-oico y a un procedimiento para prepararla.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los compuestos farmacéuticamente activos pueden suministrarse en una variedad de formas, por ejemplo en cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, comprimidos, etc. En todas estas formas, la selección de los excipientes adecuados es un requisito fundamental para asegurar una buena biodisponibilidad del compuesto terapéuticamente activo.

Se ha determinado que los compuestos que inhiben la proteasa del HIV (virus de la inmunodeficiencia humana) in vitro e in vivo son útiles para inhibir las infecciones causadas por este virus y por consiguiente, que son útiles para el tratamiento del SIDA. Los compuestos que inhiben la proteasa del HIV, típicamente, se caracterizan por tener una biodisponibilidad escasa y por lo tanto, existe una necesidad concreta de desarrollar nuevas formas mejoradas para la dosificación oral de los mismos.

En particular, el compuesto [5S- (5R*, 8R*, 10R*, 11R*) ]-10-hidroxi-2-metil-5- (1-metil-etil) -1-[2- (1-metiletil) -4-tiazolil]-3, 6-dioxo-8, 11-bis (fenilmetil) -2, 4, 7, 12-tetra-azatridecan-13-oico, ha demostrado ser particularmente efectivo como inhibidor de la proteasa (PI) del HIV. En la actualidad, su uso más difundido es el de potenciador farmacológico (en idioma inglés “booster”) . Esto se debe a que cuando se lo administra de manera conjunta con otros PI´s (inhibidores de proteasa) , los niveles plasmáticos se ven aumentados, causando en algunos casos la reducción de las dosis a administrar.

Ritonavir es el nombre genérico que recibe el compuesto 5S- (5R*, 8R*, 10R*, 11R*) ]-10-Hydroxy-2-methyl-5- (1methylethyl) -1-[2- (1-methylethyl) -4-thiazolyl]-3, 6-dioxo-8, 11-bis (phenylmethyl) -2, 4, 7, 12-tetraazatridecan-13-oic acid 5thiazolylmethyl ester (Sinónimos: (2S, 3S, 5S) -5-[N-[N-[[N-methyl-N-[ (2-isopropyl-4thiazolyl) methyl]amino]carbonyl]valinyl] amino]-2-[N-[ (5-thiazolyl) methoxycarbonyl]amino]-1, 6-diphenyl-3-hydroxyhexane, A-84538 ; Abbott 84538; ABT-538, CAS Registr y number: [155213-67-5]) , el cual responde a la siguiente fórmula estructural:

CH3

Este compuesto habría sido originalmente revelado en Estados Unidos en las siguientes patentes:

US 5, 541, 206: “Retroviral protease inhibiting compounds” invocando como primera prioridad a la US1989000355945 del 23 de mayo de 1989. Las patentes US 5, 635, 523: “Retroviral protease inhibiting compounds”, US 5, 648, 497:“Retroviral protease inhibiting compounds” y US 5, 674, 882: “Retroviral protease inhibiting compounds” son continuaciones de la

patente arriba mencionada.

Patente US 5, 846, 987: “Retroviral protease inhibiting compounds” concedida el 08 de diciembre de 1998 invocando como primera prioridad la US1992000998114 del 29 de diciembre de 1992. Patente US 5, 886, 036: “Retroviral protease inhibiting compounds” es una continuación de esta última.

Por otra parte, la patente US 5, 948, 436: “Pharmaceutical composition” concedida el 07 de septiembre de 1999 invocando como primera prioridad US19931993120886 del 13 de septiembre de 1993, revela una composición farmacéutica que comprende RITONAVIR.

Aún cuando se ha demostrado ampliamente la utilidad del compuesto arriba mencionado, el ritonavir presenta el inconveniente que no resulta fácil su disolución en medios acuosos, lo que finalmente puede afectar su biodisponibilidad.

Hasta la fecha, se ha descrito en la literatura que este compuesto presenta al menos dos formas polimórficas, denominadas como “polimorfo 1” y “polimorfo 2”. Recientemente, la solicitud de patente US 2004/0024031 A1 reveló otras formas cristalinas de ritonavir (polimorfos 3, 4 y 5) y métodos de tratamiento que los emplea. Dicho documento también revela composiciones farmacéuticas que comprenden las formas cristalinas de ritonavir arriba mencionadas. No obstante, dicha solicitud de patente no revela como obtener una composición farmacéutica sólida que resuelva los inconvenientes de solubilidad de la forma 1 de ritonavir, así como tampoco revela el uso de silicatos de un metal alcalino en composiciones farmacéuticas solidas.

Para tratar de salvar este inconveniente y lograr una biodisponibilidad del compuesto activo que sea predecible y reproducible entre distintos lotes de medicamentos, se ha sugerido la utilización de ácidos grasos de cadena larga o de una mezcla de un ácido de cadena larga y un alcohol a los que opcionalmente puede adicionarse un surfactante. Por ejemplo, la solicitud de patente argentina P970105444 revela una composición farmacéutica en forma de solución que comprende: a) un inhibidor de la proteasa del HIV o una combinación de compuestos inhibidores del HIV, b) un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable que comprende un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable o una mezcla de un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable y un alcohol farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, c) un surfactante farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con lo revelado en dicha patente, la composición (la cual se encuentra en solución y podría ser utilizada, por ejemplo, en cápsulas de gelatina blandas) tendría una biodisponibilidad mejorada cuando se la compara con la que podría obtenerse con las formas farmacéuticas sólidas conocidas y las suspensiones estándares.

No obstante, la formulación revelada en la solicitud de patente argentina P970105444 presenta un grave inconveniente: posee efectos secundarios indeseables. Esto se debe principalmente a que tanto los ácidos grasos de cadena larga como los alcoholes, los cuales son esenciales en dicha formulación, presentan gran intolerancia hepática. Esta inconveniencia se ve incrementada debido al hecho que los pacientes a ser tratados con dicha formulación son aquellos que están afectados por el virus del HIV.

Por otra parte, la elaboración de cápsulas de gelatina blanda presenta entre otras, las siguientes desventajas: necesita el empleo de tecnología, equipo y procedimientos más costosos y complicados. Además, la tecnología para elaborar cápsulas de gelatina blanda requiere de procedimientos más largos y complejos, lo que resulta en un costo de elaboración mayor.

Por otro lado, para poder obtener la aprobación para comercializar un medicamento por la autoridad regulatoria, es también necesario demostrar que la formulación del ingrediente activo alcanzará un resultado reproducible en los distintos pacientes. Por ejemplo, en el caso de las formulaciones sólidas en forma de comprimidos es necesario demostrar que las mismas se desintegran y disuelven en un período determinado de tiempo, hasta una dada concentración.

Es así que en la actualidad, el ritonavir se encuentra comercializado únicamente como un medicamento en forma de cápsulas blandas y solución oral bajo el nombre comercial de Norvir®.

Por otro lado, la solicitud de patente WO 95/09614 revela una composición que comprende dióxido de silicio como un absorbente aceptable. Dicho documento no revela el uso de silicatos de un metal alcalino en una composición farmacéutica sólida con el objetivo de mejorar la solubilidad del ritonavir. Además, las composiciones farmacéuticas comprendidas en WO 95/09614 pueden contener una alta cantidad de aceites agregados, los cuales pueden causar intolerancia gástrica.

Así mismo, la solicitud de patente WO 00/25784 revela el uso de ritonavir para mejorar la farmacocinética del tripanavir. Dicho documento no revela una composición farmacéutica con una biodisponibilidad mejorada del ritonavir que comprenda un silicato de un metal alcalino, ni el uso de dicho compuesto para permitir la penetración de ritonavir en los fluidos gástricos.

A su vez, la solicitud... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica sólida que comprende una forma farmacéutica sólida de ritonavir y silicato de calcio, el cual permite la penetración del fluido gastrointestinal en dicha composición. Dicha composición, libre de ácidos grasos y alcohol, está caracterizada por que el compuesto ritonavir se encuentra en su forma polimórfica 1.

2. Una composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que se encuentra en forma de comprimidos con o sin cubierta, cápsulas rígidas o suspensión extemporánea.

3. Una composición farmacéutica sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada por que además comprende uno o más excipientes seleccionados entre Kollidon CL, Kollidon VA 64, almidón de maíz, lauril sulfato de sodio, Tablettose 80, starch 1500, estearato de magnesio, lactosa monohidrato y PVP K30.

4. Una composición farmacéutica sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada por que además comprende uno o más excipientes seleccionados entre conservantes, edulcorantes, saborizantes y colorantes.

5. Un procedimiento para la elaboración de una composición farmacéutica sólida caracterizado por que comprende una etapa de amasado donde el tiempo de agregado del solvente de granulación es mayor a 4 minutos, donde la velocidad de agregado del solvente de granulación está comprendida dentro del rango de entre alrededor de 300 mg/minuto y alrededor de 500 mg/minuto y donde la relación solvente de granulación/masa seca en el granulado se encuentra en el rango comprendido entre alrededor del 20 y alrededor del 60 % p/p.

6. Un procedimiento para la elaboración de una composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que en la etapa de amasado, la relación solvente de granulación/masa seca en el granulado se encuentra en el rango comprendido entre alrededor del 35 y alrededor del 40 % p/p.

7. Un procedimiento para la elaboración de una composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que la etapa de amasado se realiza durante un período de entre alrededor de 5 y alrededor de 7 minutos.

8. Un procedimiento para la elaboración de una composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que se utiliza como solvente de granulación una mezcla de etanol/agu.

7. 30 p/p, en el cual se encuentra previamente disuelto el aglutinante.

9. Un procedimiento para la elaboración de una forma farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado por que se utiliza como solvente de granulación una mezcla de etanol/agu.

7. 30 p/p, en el cual se encuentra previamente disuelto kollidon 64.

10. Una composición farmacéutica sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que comprende ritonavir en combinación con al menos una sustancia terapéuticamente activa diferente de este último.

11. Una composición farmacéutica sólida de acuerdo la reivindicación 10, caracterizada por que la sustancia terapéuticamente activa diferente de ritonavir se selecciona entre lopinavir, saquinavir, indinavir, tenofovir, amprenavir, fosamprenavir, atazanavir y tripanavir.