Un compuesto según la fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en el que R1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R7; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 se selecciona, en cada caso, independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior; donde n es un entero de 0 a 4; R5 y R6 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -R8, - (CH2) aC (=O) R9, - (CH2) aC (=O) OR9, - (CH2) aC (=O) NR9R10, - (CH2) aC (=O) NR9 (CH2) bC (=O) R10), - (CH2) aNR11C (=O) NR9R10, - (CH2) aNR9R10, - (CH2) aOR9, - (CH2) aNR9C (=O) R10, - (CH2) aSOcR9 y - (CH2) aSO2NR9R10;

o R5 y R6 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo opcionalmente 15 sustituido;

R7, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, sulfanilalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo sustituido, -C (=O) OR8, -OC (=O) R8, -C (=O) NR8R9, -C (=ONR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C (=O) R9, -NR8C (=O) (CH2) bOR9, -NR8C (=O) (CH2) bR9, -O (CH2) bNR8R9 y heterocicloalquilo fusionado con fenilo;

R8, R9, R10 y R11 son iguales o diferentes, y en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, alquilheterocicloalquilo y alquilheterocicloalquilo sustituido;

o R8 y R9 considerados junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido;

a y b son iguales o diferentes, y en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; y c es en cada aparición 0, 1 o 2,

para uso en el tratamiento del mieloma múltiple.

Tratamiento del mieloma múltiple

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/861.120, presentada el 27 de noviembre de 2006, y la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/904.138, presentada el 28 de febrero de 2007.

Antecedentes de la invención

El mieloma múltiple es un cáncer de las células plasmáticas. Las células plasmáticas son células del sistema inmune en la médula ósea que producen anticuerpos para combatir enfermedades e infecciones. Durante el desarrollo, pueden aparecer anormalidades genéticas que producen células plasmáticas malignas o células de mieloma múltiple. Estas células viajan a través del torrente sanguíneo y se reúnen en la médula ósea, donde causan daño permanente al tejido sano. Debido a que muchos órganos pueden ser afectados por el mieloma múltiple, los síntomas y signos son variables. Los síntomas comunes incluyen lesiones óseas, niveles elevados de calcio, insuficiencia renal, anemia y deterioro de las capacidades inmunitarias. El daño óseo es causado por la rápida proliferación de células de mieloma y liberación de IL-6, conocida como factor activador de los osteoclastos, que estimula a que los osteoclastos degraden el hueso. La degradación del hueso puede hacer también que el nivel de calcio en el torrente sanguíneo aumente, una condición denominada hipercalcemia. Puesto que las células de mieloma desplazan a las células normales en la médula ósea, la producción de células sanguíneas normales se deteriora también. Una reducción en el número de glóbulos blancos puede aumentar el riesgo de infección, mientras que la disminución de la producción de glóbulos rojos puede producir anemia. Una reducción de las plaquetas puede impedir la coagulación sanguínea normal. Además, el exceso de proteína M y de proteína de cadena ligera producida por las células de mieloma puede espesar la sangre. Estas proteínas pueden dañar también a los riñones y deteriorar su función. Pueden aparecer problemas circulatorios en los riñones cuando las células de mieloma espesan la sangre. Además, la hipercalcemia hace trabajar en exceso a los riñones, dando como resultado una reducción de la excreción de calcio, un aumento de la producción de orina y del potencial de deshidratación.

El mieloma múltiple es el segundo cáncer de la sangre más frecuente después del linfoma no Hodgkin. Representa aproximadamente el 1 % de todos los cánceres y el 2 % de todas las muertes por cáncer. Hasta la fecha, no existe ningún tratamiento que produzca la recuperación completa y duradera de la enfermedad. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos métodos de tratamiento para el mieloma múltiple.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un método para tratar el mieloma múltiple en un sujeto que necesita del mismo. El método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El mieloma múltiple a tratar puede estar en cualquiera de las etapas, categorías y estado de enfermedad descritos más adelante.

Fórmula I

La presente invención se basa al menos en parte sobre el descubrimiento de que los compuestos según la fórmula I, pueden inhibir la proliferación de muchas líneas celulares de mieloma (Ejemplo 1) . Estos compuestos pueden presentar también un efecto inhibidor sobre la supervivencia de células de mieloma primarias sin que afecten a la supervivencia de otras células de la médula ósea, cuando las células de la médula ósea de pacientes con mieloma fueron tratadas con dichos compuestos (Ejemplo 4) . Cuando se usan en combinación con Velcade o melfalán, estos compuestos muestran un efecto aditivo sobre la inhibición de la proliferación de las células de mieloma (Ejemplo 3) .

Breve descripción de los dibujos El compuesto A, como se usa en los ejemplos y figuras, es 1- (4-{4-[4- (4-cloro-fenil) -pirimidin-2-ilamino]-benzoil}piperazin-1-il) -etanona.

Compuesto A

La FIG. 1 es un gráfico de barras que muestra los efectos inhibidores del compuesto A (IC50 en !M para la figura 1A, e IC90 en !M para la figura 1B) sobre la proliferación de 14 líneas celulares de mieloma.

La FIG. 2 es una representación gráfica que muestra la inducción dependiente del tiempo de la apoptosis de las células XG-12 tratadas con el compuesto A.

La FIG. 3 es una representación gráfica que muestra los efectos inhibidores de concentraciones crecientes de compuesto A sobre la proliferación de las células XG-3 con o sin Velcade a una concentración que induce el 10 % (IC10) o el 50 % (IC50) de inhibición de la proliferación de las células XG-3.

La FIG. 4 es una representación gráfica que muestra los efectos inhibidores de concentraciones crecientes de compuesto A sobre la proliferación de las células XG-12 con o sin melfalán a una concentración que induce el 10 % (IC10) o el 50 % (IC50) de inhibición de la proliferación de las células XG-12.

La FIG. 5 es un gráfico de barras que muestra el efecto del compuesto A sobre la supervivencia ex vivo de células de mieloma primarias CD138+ de 5 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado.

La FIG. 6 es un gráfico de barras que muestra el efecto del compuesto A sobre la supervivencia ex vivo de células de médula ósea no de mieloma de 5 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado.

La FIG. 7 es un gráfico de barras que muestra el efecto del compuesto A sobre la supervivencia ex vivo de células precursoras hematopoyéticas CD34+ de 5 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado.

La FIG. 8 es un gráfico de barras que muestra el efecto del compuesto A sobre la supervivencia ex vivo de células de mieloma primarias CD138+ de 5 pacientes con mieloma múltiple recurrente.

La FIG. 9 es un gráfico de barras que muestra el efecto del compuesto A sobre la supervivencia ex vivo de células de médula ósea no de mieloma de 5 pacientes con mieloma múltiple recurrente.

La FIG. 10 es un gráfico de barras que muestra el efecto del compuesto A sobre la supervivencia ex vivo de células precursoras hematopoyéticas CD34+ de 5 pacientes con mieloma múltiple recurrente.

Descripción detallada de la invención "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo) . Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo, y similares.

"Alquilarilo" se refiere a un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un resto arilo, tal como bencilo, - (CH2) 2fenilo, - (CH2) 3fenilo, -CH (fenilo) 2, y similares.

"Alquilo" se refiere a un alquilo saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada, o a un hidrocarburo cíclico o no cíclico, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, mientras que "alquilo inferior" o "alquilo C1-C6" tiene el mismo significado, pero solamente tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los alquilos de cadena lineal saturados representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, y similares. Los alquilos insaturados contienen al menos un doble o triple enlace entre átomos de carbono adyacentes (denominados también un "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente) . Los alquenilos de cadena lineal y ramificada representativos incluyen etilenilo, propilenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2butenilo, 2, 3-dimetilo, 2-butenilo, y similares; mientras que los alquinilos de cadena lineal y ramificada representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, y similares. Los "alquilos cíclicos" saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares; mientras que los alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo, y similares. Los cicloalquilos se mencionan también en esta memoria como sistemas de anillos "carbocíclicos", e incluyen sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos que tienen de 8 a 14 átomos de carbono, tales como un cicloalquilo (tal como ciclopentano o ciclohexano) fusionado con uno o más anillos carbocíclicos aromáticos (tal como... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R7; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 se selecciona, en cada caso, independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior; donde n es un entero de 0 a 4; R5 y R6 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -R8, - (CH2) aC (=O) R9, - (CH2) aC (=O) OR9, - (CH2) aC (=O) NR9R10, - (CH2) aC (=O) NR9 (CH2) bC (=O) R10) , - (CH2) aNR11C (=O) NR9R10, - (CH2) aNR9R10, - (CH2) aOR9, - (CH2) aNR9C (=O) R10, - (CH2) aSOcR9 y - (CH2) aSO2NR9R10;

o R5 y R6 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo opcionalmente 15 sustituido;

R7, en cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, sulfanilalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo sustituido, -C (=O) OR8, -OC (=O) R8, -C (=O) NR8R9, -C (=ONR8OR9, -SOcR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C (=O) R9, -NR8C (=O) (CH2) bOR9, -NR8C (=O) (CH2) bR9, -O (CH2) bNR8R9 y heterocicloalquilo fusionado con fenilo;

R8, R9, R10 y R11 son iguales o diferentes, y en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, alquilheterocicloalquilo y alquilheterocicloalquilo sustituido;

o R8 y R9 considerados junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido;

a y b son iguales o diferentes, y en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; y c es en cada aparición 0, 1 o 2,

para uso en el tratamiento del mieloma múltiple.

2. Un compuesto para uso según la reivindicación 1, seleccionado de las fórmulas (II) , (III) y (IV) : o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R1, R5, R6 y R7, son como se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto para uso según las reivindicaciones 1 o 2, el que R5 y R6, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto para uso según la reivindicación 3, en el que el heterociclo no aromático que contiene nitrógeno se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo,

homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, hidantoinilo, tetrahidropirinidinilo, tetrahidropirimidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo.

5. Un compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el que R1 es arilo o heteroarilo.

6. Un compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el que R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo. benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo,

imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.

7. Un compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, el que R1 es fenilo.

8. Un compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, el que el heterociclo que contiene nitrógeno es piperazinilo, piperidinilo, o morfolinilo.

9. El compuesto A para uso según la reivindicación 1, denominado 1- (4-{4-[4- (4-cloro-fenil) -pirimidin-2-ilamino]benzoil}-piperazin-1-il) -etanona, y representado por la fórmula estructural:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto para uso según las reivindicaciones 1 a 9, el que el mieloma múltiple es mieloma múltiple en la etapa I, mieloma múltiple en la etapa II, mieloma múltiple en la etapa III, mieloma múltiple asintomático, mieloma sintomático, mieloma múltiple recién diagnosticado, mieloma múltiple sensible, mieloma múltiple estable, mieloma múltiple progresivo, mieloma múltiple recurrente, o mieloma múltiple refractario.

11. Un compuesto para uso según reivindicación 10, en el que el mieloma múltiple asintomático es mieloma múltiple latente o mieloma múltiple indoloro.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , (II) (III) o A según las

reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, y que comprende además una cantidad eficaz de al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en bortezomib (velcade) , melfalán, prednisona, vincristina, carmustina, ciclofosfamida, dexametasona, talidomida, doxorubicina, cisplatino, etopósido y citarabina.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que el agente terapéutico se selecciona de 10 velcade o melfalán.

14. Un compuesto para uso según las reivindicaciones 1 a 9, para tratar el mieloma múltiple en un sujeto que está sometido a radioterapia, que está en preparación para un trasplante de células madre, o que está sometido a un trasplante de células madre.