Uso de un compuesto de la fórmula general (I)

en donde:

V se selecciona del grupo que consiste de S,

SO2 y SO;

W es C≥CH-(CHX)m-N(R10)(R11);

m es un número entero en el intervalo de 1 a 5;

cada X se selecciona individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, alquilo de C1-C6 y alcoxi de C1-C6;

R2 se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH2Y, CHY2 y CY3 en donde Y es un átomo de halógeno;

cada uno de R1, R3, R4, R6, R7, R8 y R9 se selecciona individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C6 y alcoxi de C1-C6;

R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno;

o una de sus sales para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa en combinación con un agente anti-infeccioso;

en donde la enfermedad infecciosa es causada por un agente infeccioso seleccionado del grupo que consiste de virus, bacterias y hongos, siendo dicho agente infeccioso resistente a fármacos; y en donde el agente infeccioso no se selecciona del grupo que consiste de las cepas de Staphylococcus aureus SA-1199, SA-1199B, SA-K1712, SA-K1748, SA 8325-4 y SA-K2068.

Tratamiento de enfermedades infecciosas.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de compuestos quimiosensibilizantes, en particular derivados de tioxanteno y derivados de fenotiazina, para el tratamiento de enfermedades infecciosas en combinación con un agente antiinfeccioso, en donde la enfermedad infecciosa es causada por un agente infeccioso resistente a fármacos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La resistencia a la quimioterapia es un problema clínico común en pacientes con enfermedades infecciosas. Durante el tratamiento de infecciones, se descubre frecuentemente que las dianas de fármacos de las células de microorganismos procariotas o eucariotas son refractarias a una variedad de fármacos que tienen diferentes estructuras y funciones. Este fenómeno ha sido denominado resistencia a múltiples fármacos (abreviadamente en lo sucesivo MDR, por la expresión inglesa multidrug resistance) . Los organismos que varían de bacterias a seres humanos poseen transportadores transmembranales que les confieren resistencia a compuestos tóxicos. Subrayando su importancia biológica, las proteínas transportadoras de múltiples fármacos eucariotas y procariotas son muy similares en su estructura y función. Además, otras clases de mecanismos de resistencia importantes en combinación con bombas de evacuación (salida) pueden cooperar dando origen con ello a altos niveles de resistencia. Existe una necesidad urgente de fármacos que puedan inhibir (invertir) o evitar los mecanismos de resistencia y que puedan mejorar la eficacia de los agentes anti-infecciosos comúnmente utilizados.

La incidencia de la resistencia antimicrobiana múltiple de bacterias que causan infecciones en hospitales/unidades de cuidados intensivos es creciente y no es inusual encontrar microorganismos insensibles a más de 10 antibióticos diferentes. Los ejemplos de estas bacterias resistentes incluyen Staphylococcus aureus resistente a meticilina y resistente a meticilina-vancomicina; enterococos resistentes a vancomicina, tales como Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium; Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y bastoncillos gram-negativos, (coliformes) resistentes a cefalosporinas y quinolonas, tales como E. coli, especies de Salmonella, Klebsiella pneumoniae, especies de Pseudomonas y especies de Enterobacter. Más recientemente, han surgido bacilos gram-negativos y gram-positivos resistentes a antibióticos de todas las clases.

La rapidez de la aparición de esta resistencia a múltiples antibióticos no está siendo reflejada por la misma velocidad del desarrollo de nuevos antibióticos y, por lo tanto, es concebible que pronto los pacientes con infecciones graves ya no podrán ser tratados con los agentes anti-infecciosos actualmente disponibles. Varios informes internacionales han destacado los problemas potenciales asociados con la aparición de la resistencia antimicrobiana en muchas áreas de la medicina y también han señalado las dificultades en el manejo de pacientes con infecciones causadas por estos microorganismos.

Aunque la mayoría de los microorganismos más difíciles están presentes en los hospitales, las cepas de bacterias resistentes a múltiples fármacos, tales como Streptococcus pneumoniae y Mycobacterium tuberculosis también han causado graves infecciones adquiridas por la comunidad. La prevalencia de la cepa de Streptococcus pneumoniae resistente a fármacos ha incrementado 60 veces desde 1980 con 51% y 8% de aislados que demuestran resistencia a nivel intermedio o alto a la penicilina o cefalosporinas de tercera generación, respectivamente. Por tanto, la neumonía neumocócica está volviéndose más difícil de tratar con agentes anti-infecciosos de primera línea. Las bacterias resistentes de hospitales pueden ser introducidas en la comunidad por vía de pacientes dados de alta para el tratamiento continuo en el hogar que las tienen, por ejemplo, Staphylococcus aureus resistente a múltiples fármacos y enterococos resistentes a vancomicina.

Los mecanismos de resistencia en bacterias pueden ser mediados ya sea por vía de cromosomas o por vía de plásmidos. Los estudios de aparición de la resistencia muestran que la resistencia en bacterias puede surgir en etapas que progresan desde un bajo nivel hasta un alto nivel, a menos que se adquiera un plásmido en el cual ya está presente la resistencia plenamente desarrollada. Por ejemplo, los neumococos con resistencia inicial a la penicilina aparecieron con una susceptibilidad ligeramente disminuida al antibiótico pero a través del tiempo evolucionaron a una resistencia de alto nivel. La resistencia a la penicilina y tetraciclina entre los gonococos surge de manera similar. El fenómeno también se ha observado en E. coli, resistente a todas las clases de antibióticos, donde se requieren múltiples etapas para alcanzar un nivel de resistencia clínicamente relevante.

Los agentes anti-infecciosos pueden volverse inactivos por medio de tres mecanismos principales: i) destrucción o modificación del antibiótico (por ejemplo, por medio de la producción de beta-lactamas y enzimas inactivadoras de aminoglicósidos) , ii) alteración del sitio diana y iii) prevención del acceso a la diana (por ejemplo, alteración de la permeabilidad o evacuación) .

Los tres principales mecanismos de resistencia solos o en combinación son clínicamente importantes, conduciendo a un fallo en el tratamiento. Sin embargo, la resistencia a múltiples fármacos (MDR) relacionada con la evacuación ha llegado a ser apreciada recientemente como un factor de complicación significativo en la quimioterapia de infecciones bacterianas.

Los mecanismos de evacuación que justifican la resistencia a una variedad de agentes anti-infecciosos se encuentran comúnmente en una amplia gama de bacterias. El término sistema de MDR se refiere a un grupo de transportadores, que son capaces de expulsar una amplia gama de sustratos muy diferentes. Aunque este tipo de sistema fue descrito primero en células eucariotas a finales de la década de 1980, la presencia de bombas de evacuación de la MDR en bacterias que muestran resistencia a varios fármacos ha sido descrita cada vez más en la bibliografía. Las líneas de células con MDR están asociadas en general a una acumulación de fármaco disminuida que es debido a la evacuación aumentada, así como también una entrada disminuida de fármacos quimioterapéuticos.

La sobreexpresión de bombas de evacuación de la MDR, después de la inducción o debido a la aparición de mutaciones en sus elementos regulatorios, es un mecanismo principal en la resistencia bacteriana adquirida a múltiples agentes anti-infecciosos. Se conocen dos grupos principales de sistemas de evacuación, exportadores y transportadores específicos que confieren resistencia a múltiples fármacos (MDR) . Los sistemas de MDR son capaces de retirar los agentes anti-infecciosos de diferentes clases de las células bacterianas y ocasionalmente juegan un papel principal en la resistencia intrínseca de algunas bacterias a ciertos agentes anti-infecciosos. Sus genes están localizados comúnmente en el cromosoma bacteriano Los mecanismos que conducen a la MDR son causados frecuentemente por moléculas de transporte xenobióticas, transmembranales que pertenecen a la superfamilia de transportadores del casete de unión a ATP (abreviadamente ABC, por sus siglas en inglés ATPbinding cassete) . La evacuación de la MDR ha sido identificada principalmente con resistencia a compuestos tales como tetraciclinas, fluoroquinolonas, macrólidos, lincosamidas rifampicina, cloranfenicol y aminoglicósidos. En contraste, los genes que codifican sistemas de evacuación específicos están asociados frecuentemente con elementos genéticos móviles, los cuales pueden ser intercambiados fácilmente entre bacterias. Los sistemas de evacuación específicos han sido identificados principalmente con resistencia a compuestos tales como macrólidos, lincosamidas y/o estreptograminas, tetraciclinas, así como también cloranfenicol en bacterias Gram-positivas y Gram-negativas.

La resistencia a agentes anti-virales es un problema mundial en una variedad de virus, tales como VIH en pacientes con SIDA y virus de Herpes. La resistencia a fármacos no está restringida a mutaciones bien conocidas en los virus sino que también se puede desarrollar a nivel celular en seres humanos. Se ha mostrado en la técnica anterior que la resistencia a AZT (3’-azido-3’-desoxitimidina) en VIH-1 es debido al mecanismo celular para la resistencia a AZT. La evacuación celular de AZT está marcadamente aumentada,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de la fórmula general (I)

en donde:

V se selecciona del grupo que consiste de S, SO2 y SO; W es C=CH- (CHX) m-N (R10) (R11) ; m es un número entero en el intervalo de 1 a 5; cada X se selecciona individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, nitro, alquilo

de C1-C6 y alcoxi de C1-C6;

R2 se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH2Y, CHY2 y CY3 en donde Y es un átomo de halógeno; cada uno de R1, R3, R4, R6, R7, R8 y R9 se selecciona individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-C6 y alcoxi de C1-C6;

R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno;

o una de sus sales para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa en combinación con un agente anti-infeccioso;

en donde la enfermedad infecciosa es causada por un agente infeccioso seleccionado del grupo que consiste de virus, bacterias y hongos, siendo dicho agente infeccioso resistente a fármacos; y en donde el agente infeccioso no se selecciona del grupo que consiste de las cepas de Staphylococcus aureus SA-1199, SA-1199B, SA-K1712,

SA-K1748, SA 8325-4 y SA-K2068.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de F, Cl, CF3 y CCl3.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R2 es Cl o CF3.

4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1, R3, R4, R6, R7, R8 y R9 son hidrógeno.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde V es S o SO.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde V es S.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde m es 2 o 3.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde m es 2.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde W es C=CH- (CH2) 2-N (R10) (R11) y R10 y R11 son como se ha 30 definido en la reivindicación 1.

10.El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde dicho heterociclilo se selecciona del grupo que consiste de

2. pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, pirazolidinilo, 35 piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo o piperazinilo sustituido en la posición para.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho heterociclilo es un piperidinilo o un piperazinilo.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho heterociclilo está un piperazinilo.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho piperazinilo está sustituido en la posición para.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, en donde dicho piperazinilo está sustituido por un grupo alquilo de C1-C6.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde dicho grupo alquilo de C1-C6 se selecciona del grupo que consiste de -CH3, -CH2OH, -CH2-CH3 y-CH2-CH2OH.

17.El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicho grupo alquilo de C1-C6 es -CH3º-CH2-CH2OH.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho grupo alquilo de C1-C6 es -CH2-CH2OH.

19 El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-18, en donde dicho grupo alquilo de C1-C6 está en la posición para.

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho piperazinilo no está sustituido.

21. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho grupo C=CH- (CHX) mN (R10) (R11) está en la configuración trans.

22. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de trans-flupentixol, cis-flupentixol, trans-clopentixol y cis-clopentixol.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde dicho compuesto es trans-flupentixol o trans-clopentixol.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicho compuesto es trans-clopentixol.

25. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho compuesto se administra diariamente de 1 a 10 veces, durante 1 día a 12 meses en dosis de 0, 1 mg a 3 g por dosis.

26. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho agente infeccioso es resistente a múltiples fármacos.

27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-24 y un agente anti-infeccioso que es capaz de eliminar, inhibir o de otro modo disminuir el crecimiento de un agente infeccioso seleccionado del grupo que consiste de bacterias, virus y hongos; y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde la composición está en una forma seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, emulsiones, geles incluyendo hidrogeles, pastas, ungüentos, cremas, emplastos, baños, dispositivos de suministro, supositorios, enemas, composiciones inyectables, implantes, pulverizaciones y aerosoles, siendo dicha composición útil para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa; en donde la enfermedad infecciosa es causada por un

agente infeccioso seleccionado del grupo que consiste de bacterias, virus y hongos, siendo dicho agente infeccioso resistente a fármacos; y en donde dicho agente infeccioso no se selecciona del grupo que consiste de las cepas de Staphylococcus aureus SA-1199, SA-1199B, SA-K1712, SA-K1748, SA 8325-4 y SA-K2068.

28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, en donde dicha composición está en una forma farmacéutica unitaria.

29. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, en donde dicha composición está en la forma de un comprimido.

30. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en donde el compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-24 se selecciona del grupo que consiste de trans-clopentixol y trans-flupentixol.

31. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24 es trans-flupentixol.

32. Un kit que comprende una primera unidad de dosificación que comprende a su vez un compuesto como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 24 y una unidad de dosificación adicional que comprende un agente antimicrobiano, siendo dicho kit para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa; en donde la enfermedad infecciosa es causada por un agente infeccioso seleccionado del grupo que consiste de bacterias, virus y hongos, siendo dicho agente infeccioso resistente a fármacos; y en donde dicho agente infeccioso no se selecciona del grupo que consiste de las cepas de Staphylococcus aureus SA-1199, SA-1199B, SA-K1712, SA-K1748, SA 8325-4 y SA-K2068.