El uso de:

- L-FTC, un éter lipidídico profármaco del mismo,

o un nucleótido profármaco del mismo opcionalmente con una alquilación, acilación u otra modificación lipofílica del grupo hidroxilo o del mono, di o trifosfato;

L-FMAU, un éter lipidídico profármaco del mismo, o un nucleótido profármaco del mismo opcionalmente con una alquilación, acilación u otra modificación lipofílica del grupo hidroxilo o del mono, di o trifosfato; e interferón;

o sus sales farmacéuticamente aceptables, independiente y opcionalmente en vehículos farmacéuticamente aceptables; en la fabricación de un medicamento para administración combinada o alternada, para el tratamiento o la profilaxis de un ser humano infectado con el virus de la hepatitis B.

Terapias de combinación con L-FMAU para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B

Campo de la invención La presente invención describe los usos, composiciones y compuestos para su uso en el tratamiento o la profilaxis de un ser humano infectado con el virus de la hepatitis B, como se expone en las reivindicaciones. Se refiere al tratamiento o la profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) en un ser humano, y abarca e incluye la administración de una cantidad efectiva de L-FMAU, FTC e interferón.

Antecedentes de la invención A pesar de la existencia de vacunas eficaces, la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) sigue siendo unimportante problema de salud pública en todo el mundo con 400 millones de portadores crónicos. Éstos pacientes infectados se exponen al riesgo de desarrollar cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (Lee, W. M. 1997, N. Engl.

J. Med. 337:1733-1745) . En la actualidad, se cree que hay aproximadamente 1, 25 millones de portadores crónicos de la hepatitis B sólo en los Estados Unidos de América, con 200.000 nuevos infectados cada año por contacto con la sangre o los fluidos corporales.

El virus de la hepatitis B ("VHB") es la segunda causa de cáncer humano sólo superado por el tabaco. Se desconoce el mecanismo mediante el cual el VHB induce cáncer, aunque se postula que puede desencadenar de forma directa el desarrollo del tumor, o desencadenar el desarrollo del tumor de forma indirecta a través de inflamación crónica, cirrosis y la regeneración celular asociada con la infección.

El número de seres humanos infectados con el virus de la hepatitis B (VHB) ha alcanzado niveles de epidemia. Después de un periodo de incubación de dos a seis meses en el que el huésped no es consciente de la infección, la infección por el VHB puede ocasionar una hepatitis aguda y daño hepático, que resulta en dolor abdominal, ictericia, y aumento de los niveles de ciertas enzimas en sangre. El virus de la hepatitis B puede causar hepatitis fulminante, una forma de la enfermedad que progresa rápidamente y es a menudo fatal, en la que se destruyen secciones masivas del hígado. Generalmente, los pacientes se recuperan de la hepatitis vírica aguda. En algunos pacientes, sin embargo, persisten elevados niveles del antígeno vírico en la sangre durante un período de tiempo prolongado o indefinido, causando una infección crónica. Las infecciones crónicas pueden ocasionar hepatitis persistente crónica. Los pacientes infectados de forma persistente crónica con el VHB son más comunes en los países desarrollados. La hepatitis persistente crónica puede causar fatiga, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular, un cáncer primario de hígado. En los países occidentales industrializados, los grupos de alto riesgo para la infección por el VHB incluyen aquellos en contacto con portadores del virus de la hepatitis B o sus muestras de sangre. La epidemiología del VHB es en realidad muy similar a la del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, de hecho la infección por el virus de la hepatitis B es común en los pacientes con SIDA o infecciones asociadas al VIH. Sin embargo, el VHB es más contagioso que el VIH.

Hasta la fecha, solamente se han aprobado por la FDA tres fármacos para el tratamiento de la infección crónica por el virus del hepatitis B: interferón alfa, 3TC (Epivir, lamivudina) y adefovir dipivoxilo (Hepsera® Gilead Sciences) .

Fármacos Aprobados por la FDA para el VHB:

Interferón alfa Se usa una forma fabricada del interferón para tratar la hepatitis B. Este tratamiento supone la administración de interferón mediante inyección durante aproximadamente cuatro meses.

No todos los pacientes responden al interferón, y algunas veces es necesario repetir el tratamiento. En estudios clínicos, solamente el 45 % de los pacientes que se trataron para la hepatitis B con Intron A (interferón alfa-2b, recombinante, Schering Corporation) mediante inyección no volvieron a mostrar evidencia del virus de la hepatitis B en la sangre con el paso del tiempo. Además, la mayoría de los pacientes mostraron dificultades para tolerar el tratamiento del interferón, que causa síntomas graves similares a los de la gripe, pérdida de peso, y disminución de la energía y la resistencia.

3TC

El (-) -enantiómero del BCH-189 (2', 3'-dideoxi-3'-tiacitidina) , también conocido como 3TC (Epivir, lamivudina) es un fármaco antivírico que es activo tanto frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) como al de la hepatitis B (VHB) . Pertenece a la clase de fármacos denominados análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTT) , que actúan mediante el bloqueo de la producción de la enzima transcriptasa inversa que necesitan el VIH y el VHB para replicarse. La 3TC se desarrolló originalmente para el tratamiento del VIH, sin embargo los investigadores descubrieron que la 3TC también actúa frente al virus de la hepatitis B. En diciembre de 1998, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos de América (FDA) aprobó Epivir VHB para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B.

Aunque la 3TC inhibe de forma eficiente la replicación del VHB, las lentas cinéticas de eliminación vírica durante la terapia de la 3TC (Nowak, M., S. Bonhoeffer, et al. 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:4398-4402) y la variabilidad espontánea del genoma vírico ocasionan la aparición de mutantes resistentes al fármaco que conllevan mutaciones que afectan al dominio de la transcriptasa inversa (RT) (Mason, W. S., J. Cullen, et al. 1998, Virology 245:18-32, Nafa, S., S. Ahmed, et al. 2000, Hepatology 32: 1078-1088; Melegari, M., P. P. Scaglioni, y J. R. Wands. 1998 Hepatology 27:628-633, ; Seigneres, B., C. Pichoud, et al. 2000, J. Infect. Dis. 181:1221-1233) . Aproximadamente el 50 % de los pacientes tratados desarrollan resistencia vírica después de tres años de tratamiento con la 3TC (Leung, N. W., C. L. Lai, et al. 2001, Hepatology 33:1527-1532) . La resistencia a los análogos nucleósidos se asocia con sustituciones en la secuencia de los ácidos nucleicos del gen de la polimerasa que causa cambios en la secuencia de aminoácidos de la RT del VHB, en particular en el motivo YMDD en el interior del sitio catalítico. La variante más común de la polimerasa consiste en el cambio rtL180M + M204V (de acuerdo con la nomenclatura reciente independiente del genotipo para las variantes resistentes a fármacos del VHB) (Stuyver, L. J., S. A. Locarnini, et al. 2001, Hepatology 33:751-757) que asocia una mutación en el sitio catalítico (rtM204V) con una mutación compensatoria en el dominio B de la RT (rtL180M) que proporciona una mayor capacidad de replicación al sitio catalítico de la variante (Allen, M. I., M. Deslauriers, et al. 1998, Hepatology 27:1670-1677, Chayama, K., Y. Suzuki, et al. 1998, Hepatology 27:1711-1716, Melegari, M., P. P. Scaglioni, y J. R. Wands. 1998, Hepatology 27: 628-633, Ono, S. K., N. Kato, et al. 2001, J. Clin. Investig. 107:449-455, Seigneres, B., S. Aguesse-Germon, et al. 2001, J. Hepatol. 34:114-122) .

Adefovir dipivoxilo (Hepsera)

El 20 de septiembre de 2002, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos de América aprobó el adefovir dipivoxilo para el tratamiento de la hepatitis B crónica. HEPSERA™ es el nombre comercial para el adefovir dipivoxilo, un profármaco diéster del adefovir. Adefovir es un análogo nucleótido acíclico de monofosfato de adenosina que inhibe la ADN polimerasa del virus de la hepatitis B (VHB) mediante la competencia con el sustrato natural trifosfato de deoxiadenosina y causando la terminación de la cadena de ADN después de su incorporación en el ADN vírico. El nombre químico del adefovir dipivoxilo es 9-[2-[bis[ (pivaloiloxi) metoxi]fosfinil]metoxil-etil] adenina. Adefovir se fosforila al metabolito activo, adefovir difosfato, por acción de las quinasas celulares. Véase, por ejemplo, los documentos de Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.641.763 y 5.142.051, titulados, derivados de Nfosfonilmetoxialquilo de bases púricas y pirimidínicas y una composición terapéutica de los mismos con actividad antivírica.

(-) -FTC

La º-L-FTC ( (º-2-hidroximetil-5- (5-fluorocitosin-1-il) -1, 3-oxatiolano,... [Seguir leyendo]

1. El uso de:

- L-FTC, un éter lipidídico profármaco del mismo, o un nucleótido profármaco del mismo opcionalmente con una alquilación, acilación u otra modificación lipofílica del grupo hidroxilo o del mono, di o trifosfato;

L-FMAU, un éter lipidídico profármaco del mismo, o un nucleótido profármaco del mismo opcionalmente con una alquilación, acilación u otra modificación lipofílica del grupo hidroxilo o del mono, di o trifosfato; e interferón;

o sus sales farmacéuticamente aceptables, independiente y opcionalmente en vehículos farmacéuticamente aceptables; en la fabricación de un medicamento para administración combinada o alternada, para el 10 tratamiento o la profilaxis de un ser humano infectado con el virus de la hepatitis B.

2. El uso de la reivindicación 1, en la que el interferón se selecciona entre el grupo que consiste en interferón alfa, interferón alfa pegilado, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma e interferón de consenso.

3. El uso de la reivindicación 2, en la que el interferón es interferón alfa.

4. El uso de la reivindicación 2, en la que el interferón es interferón gamma.

5. El uso de la reivindicación 2, en la que el interferón es interferón beta.

6. Una composición farmacéutica que comprende:

- L-FTC o un profármaco como se define en la reivindicación 1; L-FMAU o un profármaco como se define en la reivindicación 1; e 20 interferón;

o sus sales farmacéuticamente aceptables, independiente y opcionalmente en vehículos farmacéuticamente aceptables, para su uso combinado o alternado, en el tratamiento o la profilaxis de un ser humano infectado con el virus de la hepatitis B.

7. El uso de -L-FTC en la fabricación de un medicamento, cuando se usa en combinación o alternancia con L25 FMAU e interferón, para el tratamiento o la profilaxis de un ser humano infectado con el virus de la hepatitis B.

8. El uso de L-FMAU en la fabricación de un medicamento, cuando se usa en combinación o alternancia con -L-FTC e interferón, para el tratamiento o la profilaxis de un ser humano infectado con el virus de la hepatitis B.

9. El uso de interferón en la fabricación de un medicamento, cuando se usa en combinación o alternancia con -L-FTC y L-FMAU, para el tratamiento o la profilaxis de un ser humano infectado con el virus de la hepatitis B.

10. -L-FTC para su uso en el tratamiento o la profilaxis de un ser humano infectado con el virus de la hepatitis B, en el que la -L-FTC se usa en combinación o alternancia con L-FMAU e interferón.

11. L-FMAU para su uso en el tratamiento o la profilaxis de un ser humano infectado con el virus de la hepatitis B, en el que la L-FMAU se usa en combinación o alternancia con -L-FTC e interferón.

12. Interferón para su uso en el tratamiento o la profilaxis de un ser humano infectado con el virus de la hepatitis B, 35 en el que el interferón se usa en combinación o alternancia con -L-FTC y L-FMAU.

13. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 9, en las que el interferón se suministra en forma de un gen o fragmento de gen que expresa la proteína interferón.

14. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, la -L-FTC para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, la L-FMAU para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 o el interferón para su uso acuerdo con

la reivindicación 12, en la que el interferón está en forma de un gen o fragmento de gen que expresa la proteína interferón.

FIGURA 2

TRATAMIENTO DE LAS MARMOTAS

Tratamiento con L-FMAU 10 mg/kg FTC 30 mg/kg +/- inyeccion de Ad IFN

• 8 marmotas tratadas con Ad IFN

• 6 marmotas tratadas con L-FMAU + FTC con inyeccion de Ad IFN: ( W 643 644 645 646 647 648 )

• 10 marmotas de control

• 6 marmotas tratadas con L-FMAU FTC sin inyeccion de Ad IFN:

FIGURA 5

Estudio de eficacia SEGUIMIENTO DE LA VIREMIA EN LOS GRUPOS DE CONTROL

SEGUIMIENTO DE LA VIREMIA EN EL GRUPO DE CONTROL AD-GFP

SEGUIMIENTO DE LA VIREMIA EN LAS MARMOTAS SIN TRATAR

FIGURA 6

Estudio de eficacia resultados de SBH de las biopsias hepáticas

FIGURA 7

Análisis de la viremia mediante ensayo de transferencia puntual Tratamiento L-FMAU + FTC

FIGURA 8

Análisis de la viremia mediante ensayo de transferencia puntual Controles

FIGURA 9

Análisis de la viremia mediante ensayo de transferencia puntual Controles sin tratar

FIGURA 10

Análisis de la viremia mediante PCR en tiempo real

FIGURA 12

Intrahepático: ADN total y ADN ccc ( % de T0) L-FMAU + FTC + IFN

FIGURA 13

Intrahepático: ADN total y ADN ccc ( % de T0) L-FMAU + FTC

FIGURA 14

Intrahepático: ADN total y ADN ccc ( % de T0) Controles

FIGURA 15

Actividad inflamatoria Valores medios