Terapia de combinación para tratamiento de trastornos neovasculares oculares.

Una combinación de un antagonista de PDGF y un antagonista de VEGF para uso en un método para el tratamiento o prevención de un trastorno neovascular ocular,

donde el antagonista de PDGF es 4-[(4-metilpiperazina-1-il)metil]-N-[4-metil- 3-[(4-piridina-3-ilpirimidina-2-il)amino]fenil]benzamida (imatinib), y el antagonista de VEGF es pegaptanib o una sal del mismo, en donde el antagonista de PDGF y el antagonista de VEGF son para administración simultánea o secuencial.

Terapia de combinación para tratamiento de trastornos neovasculares oculares

Campo de la invención

La invención se relaciona con los campos de la oftalmología y la medicina. Más específicamente esta invención se relaciona con el tratamiento de trastornos neovasculares del ojo usando una combinación de agentes que inhiben tanto el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) .

Antecedentes de la invención

La angiogénesis, también denominada neovascularización, involucra la formación de ramificaciones de vasos sanguíneos persistentes y su invasión en el tejido circundante. Un proceso relacionado, la vasculogénesis, involucra la diferenciación de las células endoteliales y angioblastos que ya están presentes a partir de un tejido, y su subsecuente unión entre sí para formar vasos sanguíneos.

La angiogénesis se presenta extensamente durante el desarrollo, y también se presenta en cuerpos sanos durante la curación de heridas con el fin de restaurar el flujo sanguíneo a tejidos después de la lesión o daño. La angiogénesis, sin embargo también ha sido implicada en la formación de cáncer y tumores. En efecto, la cantidad de vasos sanguíneos en un tejido tumoral es un indicador prognóstico negativo fuerte en cáncer de seno (Weidner et al., (1992) J. Natl. Cancer Inst. 84: 1875 - 1887) , cáncer de próstata (Weidner et al., (1993) Am. J. Pathol. 143: 401 409) , tumores de cerebro (Li et al., (1994) Lancet 344: 82 - 86) , y melanoma (Foss et al., (1996) Cancer Res. 56: 2900 - 2903) . La angiogénesis también ha sido implicada recientemente en otros estados de enfermedad de muchas áreas de la medicina, incluyendo reumatología, dermatología, cardiología y oftalmología. En particular, la angiogénesis específica de tejidos indeseable o patológica ha sido asociada con ciertos estados de enfermedad específicos incluyendo artritis reumatoide, aterosclerosis y soriasis (véase por ejemplo, Fan et al., (1995) Trends Pharmacol. Sci. 16: 57; and Folkman (1995) Nature Med. 1: 27) . Adicionalmente, se cree que la alteración de la permeabilidad vascular juega un papel en los procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cull- inan-Bove et al., (1993) Endocrinol. 133: 829; Senger et al., (1993) Cancer and Metastasis Reviews 12: 303) . Aunque el proceso angiogénico en cada una de estas enfermedades probablemente comparte muchas características con la angiogénesis de desarrollo y la angiogénesis tumoral, cada uno puede tener también aspectos únicos conferidos por la influencia de las células circundantes.

Varios trastornos oculares involucran alteraciones en la angiogénesis. Por ejemplo, la retinopatía diabética, la tercera causa líder de ceguera en adultos (que representa casi el 7% de la ceguera en los Estados Unidos) , está asociada con eventos angiogénicos extensos. La retinopatía no proliferativa está acompañada por la pérdida selectiva de pericitos dentro de la retina, y su pérdida da como resultado una dilatación de los vasos capilares asociados y un incremento resultante en el flujo sanguíneo. Los capilares dilatados, proliferan las células endoteliales y forman embolsamientos, los cuales se convierten en microaneurismas y los capilares adyacentes se bloquean de tal manera que el área de retina que circunda estos microaneurismas no es perfusionada. Eventualmente, aparecen vasos de desviación entre áreas adyacentes de microaneurismas, y aparece el dibujo clínico de la retinopatía diabética temprana con microaneurismas y con áreas de retina no perfusionada. La ruptura de microaneurismas y los vasos capilares pueden sangrar, produciendo exudados y hemorragias. Una vez que se establecen las etapas iniciales de retinopatía diabética de fondo, la condición avanza durante un período de años, convirtiéndose en retinopatía diabética proliferativa y ceguera en aproximadamente el 5% de los casos. La retinopatía diabética proliferativa se presenta cuando algunas áreas de la retina continúan perdiendo sus vasos capilares y se convierten en no perfusionadas llevando a la aparición de nuevos vasos en el disco en cualquier lugar de la retina. Estos nuevos vasos sanguíneos crecen hacia el vítreo y sangra fácilmente, llevando hemorragias prerretinales. Retinopatía diabética proliferativa avanzada, una hemorragia vítrea masiva puede llenar una porción principal de la cavidad vítrea. Además, los nuevos vasos están acompañados por la proliferación de tejido fibroso que puede llevar al desprendimiento de la retina por tracción.

La retinopatía diabética se asocia primariamente con la duración de la diabetes mellitus. Por lo tanto, a medida que la población envejece y los pacientes diabéticos viven más tiempo, se incrementará la prevalencia de la retinopatía diabética. Se utiliza actualmente la terapia con láser en retinopatía diabética no proliferativa y proliferativa. El tratamiento con láser focal de las microaneurismas rotos que rodean el área macular reduce la pérdida visual en un 50% de los pacientes con edema vascular clínicamente significativo. En la retinopatía diabética proliferativa, la fotocoagulación retinal da como resultado miles de varios pequeños vacíos dispersos a través de la retina (exceptuando el área macular) . Este tratamiento reduce la velocidad de la ceguera en un 60%. El tratamiento temprano del edema macular y la retinopatía diabética proliferativa evita la ceguera durante cinco años en el 95% de los pacientes, mientras que el tratamiento tardío evita la ceguera solamente en el 50%. Por lo tanto, son esenciales el diagnóstico y tratamiento tempranos.

Otro trastorno ocular que involucra la neovascularización es la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) , una enfermedad que afecta aproximadamente a una decima parte de los americanos por encima de 65 años. La AMD se caracteriza por una serie de cambios patológicos en la mácula, la región central de la retina, la cual está acompañada por una agudeza visual disminuida, que afecta particularmente la visión central. La AMD involucra una capa sencilla de células denominadas el epitelio de pigmento retinal que yace inmediatamente por detrás de la retina sensorial. Estas células alimentan y soportan la porción de la retina que está en contacto con ellas, esto es, las células fotorreceptoras que contienen los pigmentos visuales. El epitelio de pigmento retinal descansa sobre la membrana de Bruch, una membrana de base compleja la cual, en la AMD, se engruesa y se hace esclerótica. Pueden irrumpir nuevos vasos sanguíneos a través de la membrana de Bruch desde el coroide subyacente, el cual contiene un lecho vascular rico. Estos vasos pueden a su vez liberar fluido o sangrar por detrás del epitelio de pigmento retinal y también entre el epitelio de pigmento retinal y la retina sensorial. Las lesiones fibrosas subsecuentes perturban la nutrición de las células fotorreceptoras y legan a su muerte, dando como resultado una pérdida de agudeza visual central. Este tipo de maculopatía relacionada con la edad es denominada del tipo “húmedo” debido a los vasos con fugas y al edema o sangre subretinal. El tipo agudo representa solamente el 10% de los casos de maculopatía relacionados con la edad pero da como resultado el 90% de los casos de ceguera legal

por la degeneración macular en la edad avanzada. El tipo de maculopatía relacionado con la edad del tipo “seca”

involucra la desintegración del epitelio del pigmento retinal junto con pérdida de las células fotorreceptoras que lo recubre, El tipo seco reduce la visión pero usualmente solo a niveles de 20/50 hasta 20/100.

La AMD está acompañada por la distorsión de la visión central con objetos que parecen más grandes o más pequeños o líneas rectas que parecen distorsionadas, dobladas, o sin un segmento central. En el tipo húmedo de AMID, un pequeño desprendimiento de la retina sensorial puede notarse en el área macular, pero el diagnóstico efectivo de una membrana neovascular subretinal requiere angiografía con fluoresceína. En el tipo seco, los drusen pueden perturban el patrón de pigmentación en el área macular. Los drusen son excrecencias de la membrana de base del epitelio de pigmento retinal que protruyen hacia las células haciendo que sobresalgan en su cara anterior. Su papel como un factor de riesgo en la maculopatía relacionada con la edad no es claro. No existe un tratamiento concurrente para la maculopatía de tipo seco relacionada con la edad. El tratamiento con láser se utiliza en el tipo de maculopatía relacionada... [Seguir leyendo]

1. Una combinación de un antagonista de PDGF y un antagonista de VEGF para uso en un método para el tratamiento o prevención de un trastorno neovascular ocular, donde el antagonista de PDGF es 4-[ (4metilpiperazina-1-il) metil]-N-[4-metil- 3-