Solución de irrigación y utilización de la misma para la inhibición perioperatoria del dolor, la inflamación y/o los espasmos en una estructura vascular.

Utilización de una composición en la preparación de un medicamento destinado a la inhibición perioperatoria del dolor y la inflamación y/o el espasmo en un sitio quirúrgico durante un procedimiento terapéutico o diagnóstico intravascular mediante la aplicación intraprocedimental de la composición de manera local al sitio quirúrgico,

en la que la composición comprende una solución de múltiples agentes inhibidores seleccionados de entre agentes inhibidores del dolor/inflamación y agentes inhibidores del espasmo en un portador líquido fisiológico, actuando los múltiples agentes a través de mecanismos moleculares de acción diferentes, resultando eficaces los agentes de manera conjunta para la inhibición del dolor y la inflamación y/o del espasmo en el sitio quirúrgico.

Solución de irrigación y utilización de la misma para la inhibición perioperatoria del dolor, la inflamación y/o los espasmos en una estructura vascular.

I. Campo de la invención La presente invención se refiere a soluciones de irrigación quirúrgica, y particularmente a soluciones de irrigación quirúrgica antiinflamatorias, antidolor y antiespasmos.

II. Antecedentes de la invención La artroscopia es un procedimiento quirúrgico en el que una cámara, unida a una fuente remota de luz y a un monitor de vídeo, se inserta en una articulación anatómica (por ejemplo la rodilla, hombro, etc.) por una pequeña incisión portal en la piel y cápsula articular suprayacentes. A través de incisiones portales similares pueden introducirse instrumentos quirúrgicos en la articulación, guiando su utilización mediante visualización artroscópica. A medida que ha mejorado la técnica de los artroscopistas, han podido llevarse a cabo artroscópicamente un número creciente de procedimientos operatorios, realizados en el pasado mediante técnica quirúrgica “abierta”. Tales procedimientos incluyen, por ejemplo, meniscectiomías parciales y reconstrucciones de ligamentos de la rodilla, acromioplastias y desbridamientos de manguito de los rotadores en el hombro y sinovectomías en el codo. Como resultado de las crecientes indicaciones quirúrgicas y el desarrollo de artroscopios de pequeño diámetro, también se han convertido en rutinarias las artroscopias de muñeca y tobillo.

Durante cada artroscopia, se irriga continuamente la articulación con líquido fisiológico de irrigación (por ejemplo solución salina normal o solución lactato de Ringer) , distendiendo la cápsula articular y limpiando los residuos operatorios, proporcionando de esta manera una visualización intraarticular más clara. La patente US nº 4.504.493 de Marshall da a conocer una solución isomolar de glicerol en agua para una solución de irrigación no conductora y ópticamente transparente para artroscopia.

La irrigación también se utiliza en otros procedimientos, tales como en los procedimientos terapéuticos y diagnósticos y vasculares, en procedimientos urológicos y en el tratamiento de cualquier herida operatoria. En cada caso, se utiliza un líquido fisiológico para irrigar una herida o cavidad o conducto corporal. Los líquidos fisiológicos de irrigación convencionales no proporcionan efectos analgésicos o antiinflamatorios.

El alivio del dolor y padecimiento en los pacientes postoperatorios es un área de especial interés en medicina clínica, especialmente dado el creciente número de operaciones ambulatorias que se llevan a cabo cada año. Los agentes más ampliamente utilizados, los inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo el ibuprofeno) y los opiáceos (por ejemplo la morfina, el fentanilo) presentan efectos secundarios significativos, incluyendo la irritación/hemorragia gastrointestinal y la depresión respiratoria. La elevada incidencia de náuseas y vómitos relacionados con los opiáceos es especialmente problemática en el periodo postoperatorio. Los agentes terapéuticos destinados al tratamiento del dolor postoperatorio que simultáneamente evitan los efectos secundarios perjudiciales no son fáciles de desarrollar porque las dianas moleculares de estos agentes se encuentran distribuidas ampliamente en todo el cuerpo y median en diversas acciones fisiológicas. A pesar de la significativa necesidad clínica de inhibir el dolor y la inflamación, así como el vasoespasmo y el espasmo del músculo liso, no se han desarrollado procedimientos de administración de inhibidores del dolor, de la inflamación y de espasmos a dosis efectivas que simultáneamente minimicen los efectos secundarios sistémicos adversos. A título de ejemplo, los procedimientos convencionales de administración (es decir, intravenosos, orales o intramusculares) de los agonistas de los opiáceos a dosis terapéuticas con frecuencia están asociados a efectos secundarios adversos significativos, incluyendo la depresión respiratoria severa, cambios de humor, obnubilación mental, náuseas profundas y vómitos.

Los estudios anteriores han demostrado la capacidad de los agentes endógenos, tales como la serotonina (5-hidroxitriptamina, en ocasiones denominada en el presente documento “5-HT”) , bradiquinina e histamina, de producir dolor e inflamación. Sicuteri, F. et al., Serotonin-Bradykinin Potentiation in the Pain Receptors in Man, Life Sci. 4, páginas 309-316 (1965) ; Rosenthal, S.R., Histamine as the Chemical Mediator for Cutaneous Pain, J. Invest. Dermat. 69, páginas 98-105 (1977) ; Richardson, B.P. et al., Identification of Serotonin M-Receptor Subtypes and their Specific Blockade by a New Class of Drugs, Nature 316, páginas 126-131 (1985) ; Whalley, E.T. et al., The Effect of Kinin Agonists and Antagonists, Naunyn-Schmiedeb Arch. Pharmacol. 36, páginas 652-657 (1987) ; Lang, E. et al., Chemo-Sensitivity of Fine Afferents from Rat Skin In Vitro, J. Neurophysiol. 63, páginas 887-901 (1990) .

Por ejemplo, la 5-HT aplicada a la base de una ampolla en el ser humano (piel denudada) se ha demostrado que provoca dolor que puede ser inhibido mediante antagonistas del receptor 5-HT3, Richardson et al. (1985) . De manera similar, la bradiquinina aplicada periféricamente provoca dolor que puede ser bloqueado mediante antagonistas de los receptores de la bradiquinina, Sicuteri et al. (1965) ; Whalley et al. (1987) ; Dray, A. et al., Bradykinin and Inflammator y Pain, Trends Neurosci. 16, páginas 99-104 (1993) . Las histaminas aplicadas periféricamente producen vasodilatación, prurito y dolor que pueden ser inhibidos mediante antagonistas de los receptores de la histamina, Rosenthal (1977) ; Douglas, W.W., “Histamine and 5-Hydroxitr y ptamine (Serotonin) and their Antagonists”, en:

Goodman, L.S. et al., editores, The Pharmacological Basis of Therapeutics, MacMillan Publishing Company, New York, páginas 605-638 (1985) ; Rumore, M.M. et al., Analgesic Effects of Antihistaminics, Life Sci. 36, páginas 403416 (1985) . Se ha demostrado que las combinaciones de dichos tres agonistas (5-HT, bradiquinina e histamina) aplicados conjuntamente manifiestan un efecto sinérgico en la provocación de dolor, produciendo una señal de dolor intenso y duradero, Sicuteri et al. (1965) ; Richardson et al. (1985) ; Kessler, W. et al., Excitation of Cutaneous Afferent Nerve Endings In Vitro by a Combination of Inflammator y Mediators and Conditioning Effect of Substance P, Exp. Brain Res. 91, páginas 467-476 (1992) .

En el cuerpo, 5-HT se localiza en las plaquetas y en las neuronas centrales, la histamina se encuentra en los mastocitos y la bradiquinina es producida a partir de una molécula precursora más grande durante traumatismos de los tejidos, cambios de pH y de temperatura. Debido a que 5-HT puede ser liberado en grandes cantidades por las plaquetas en los sitios de lesión de los tejidos, produciendo niveles plasmáticos 20 veces más elevados que los niveles de reposo (Ashton, J.H. et al., Serotonin as a Mediator of Cyclic Flow Variations in Stenosed Canine Coronar y Arteries, Circulation 73, páginas 572-578 (1986) ) , es posible que el 5-HT endógeno desempeñe un papel en la producción de dolor, hiperalgesia e inflamación postoperatorios. De hecho, las plaquetas activadas se ha demostrado que excitan nociceptores periféricos in vitro, Ringkamp, M. et al., Activated Human Platelets in Plasma Excite Nociceptors in Rat Skin, In Vitro, Neurosci. Lett. 170, páginas 103-106 (1994) . De manera similar, la histamina y la bradiquinina también son liberadas en tejidos durante un traumatismo, Kimura, E. et al., Changes in Bradykinin Level in Coronar y Sinus Blood After the Experimental Occlusion of a Coronar y Arter y , Am. Heart J. 85, páginas 635647 (1973) ; Douglas (1985) ; Dray et al. (1993) .

Además, también es conocido que las prostaglandinas provocan dolor e inflamación. Los inhibidores de la ciclooxigenasa, por ejemplo el ibuprofeno, se utilizan comúnmente para bloquear la producción de prostaglandinas, reduciendo de esta manera el dolor e inflamación mediados por prostaglandinas, Flower, R.J. et al., Analgesic-Antipyretics and Antiinflammator y Agents; Drugs Employed in the Treatment of Gout, en: Goodman, L.S. et al., editor, The Pharmacological Basis of Therapeutics, MacMillan Publishing Company, New York, páginas 674-715 (1985) . Los inhibidores de la ciclooxigenasa están asociados con algunos efectos secundarios sistémicos adversos cuando se aplican convencionalmente. Por ejemplo, la indometacina o el cetorolac poseen efectos secundarios gastrointestinales y renales adversos... [Seguir leyendo]

1. Utilización de una composición en la preparación de un medicamento destinado a la inhibición perioperatoria del dolor y la inflamación y/o el espasmo en un sitio quirúrgico durante un procedimiento terapéutico o diagnóstico intravascular mediante la aplicación intraprocedimental de la composición de manera local al sitio quirúrgico, en la que la composición comprende una solución de múltiples agentes inhibidores seleccionados de entre agentes inhibidores del dolor/inflamación y agentes inhibidores del espasmo en un portador líquido fisiológico, actuando los múltiples agentes a través de mecanismos moleculares de acción diferentes, resultando eficaces los agentes de manera conjunta para la inhibición del dolor y la inflamación y/o del espasmo en el sitio quirúrgico.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que cada agente es seleccionado de entre antagonistas de receptores, agonistas de receptores e inhibidores enzimáticos.

3. Utilización de la composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la solución está adaptada para irrigar continuamente el sitio quirúrgico con la solución durante el procedimiento médico.

4. Utilización de la composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que cada agente está comprendido a una concentración para el suministro local que es inferior con relación a la concentración de cada agente que debería ser suministrado por vía sistémica para proporcionar el mismo efecto terapéutico.

5. Utilización de la composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que cada agente está comprendido a una concentración o dosificación que resulta suficiente para proporcionar un nivel deseado de efecto inhibidor en el sitio quirúrgico, cuando es suministrado localmente, en ausencia de transformación metabólica, al sitio quirúrgico.

6. Utilización de la composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que cada agente en la composición presenta una concentración no superior a 100.000 nanomolar, en la que opcionalmente cada agente en la composición presenta una concentración no superior a 10.000 nanomolar.

7. Utilización de la composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los agentes comprenden agentes inhibidores del dolor/inflamación seleccionados de entre el grupo constituido por: antagonistas de los receptores de la serotonina; agonistas de los receptores de la serotonina; antagonistas de los receptores de la histamina; antagonistas de los receptores de la bradiquinina; inhibidores de la calicreína; antagonistas de los receptores de la neuroquinina que comprenden los antagonistas del subtipo de receptores neuroquinina1 y los antagonistas del subtipo de receptores neuroquinina2; antagonistas de los receptores de péptidos relacionados con el gen de la calcitonina; antagonistas de los receptores de la interleuquina; inhibidores de la fosfolipasa que comprenden los inhibidores de la isoforma PLA2 y los inhibidores de la isoforma PLCy; inhibidores de la ciclooxigenasa; inhibidores de la lipooxigenasa; antagonistas de los receptores prostanoides que comprenden los antagonistas del subtipo de receptores eicosanoides EP-1 y los antagonistas del subtipo de receptores eicosanoides EP-4 y antagonistas del subtipo de receptores de tromboxano; antagonistas de los receptores de los leucotrienos que comprenden los antagonistas del subtipo de receptores del leucotrieno B4 y los antagonistas del subtipo de receptores del leucotrieno D4; agonistas de los receptores de opiáceos que comprenden los agonistas del subtipo de receptores mu-opiáceos, agonistas del subtipo de receptores delta-opiáceos y agonistas del subtipo de receptores Kappa-opiáceos; agonistas y antagonistas purinoceptores que comprenden los agonistas de los receptores P2Y y antagonistas de los receptores P2X; y abridores de los canales de potasio sensibles al ATP.

8. Utilización de la composición según la reivindicación 7, en la que los agentes inhibidores del dolor/inflamación seleccionados presentan unas concentraciones de: 0, 1 a 10.000 nanomolar para los antagonistas de los receptores de la serotonina; 0, 1 a 2.000 nanomolar para los agonistas de los receptores de la serotonina; 0, 1 a 1.000 nanomolar para los antagonistas de los receptores de histamina; 1 a 10.000 nanomolar para los antagonistas de los receptores de bradiquinina; 0, 1 a 1.000 nanomolar para los inhibidores de la calicreína; 0, 1 a 10.000 nanomolar para los antagonistas del subtipo de receptores de la neuroquinina1; 1, 0 a 10.000 nanomolar para los antagonistas del subtipo de receptores de la neuroquinina2; 1, 0 a 1.000 nanomolar para los antagonistas de péptidos relacionados con el gen de la calcitonina; 1 a 1.000 nanomolar para los antagonistas de la interleuquina; 100 a 100.000 nanomolar para los inhibidores de la isoforma PLA2; 100 a 200.000 nanomolar para los inhibidores de la ciclooxigenasa; 100 a 10.000 nanomolar para los inhibidores de la lipooxigenasa; 100 a 10.000 nanomolar para los antagonistas del subtipo de receptores eicosanoides EP-1; 100 a 10.000 nanomolar para los antagonistas del subtipo de receptores del leucotrieno B4; 0, 1 a 100 nanomolar para los agonistas del subtipo de receptores mu-opiáceos; 0, 1 a 500 nanomolar para los agonistas del subtipo de receptores delta-opiáceos; 0, 1 a 500 nanomolar para los agonistas del subtipo de receptores Kappa-opiáceos; 100 a 100.000 nanomolar para los antagonistas de purinoceptores; y 0, 1 a 10.000 nanomolar para los abridores de los canales de potasio sensibles al ATP.

9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que por lo menos uno de los agentes en la composición comprende un agente inhibidor de los espasmos para la inhibición de los espasmos de los músculos lisos o vasculares.

10. Utilización de la composición según la reivindicación 9, en la que el agente antiespasmódico es seleccionado de entre el grupo constituido por antagonistas del subtipo de receptores de la serotonina2, antagonistas de los receptores de la taquiquinina, donadores de óxido nítrico, abridores de los canales de potasio sensibles al ATP y antagonistas de los receptores de la endotelina.

11. Utilización de la composición según la reivindicación 10, en la que el agente o agentes antiespasmódicos seleccionados presentan unas concentraciones de: 0, 1 a 10.000 nanomolar para los antagonistas de los receptores de la serotonina2; 0, 1 a 10.000 nanomolar para los antagonistas de los receptores de taquiquinina; 1 a 10.000 nanomolar para los donadores de óxido nítrico; 0, 1 a 10.000 nanomolar para los abridores de los canales de potasio sensibles al ATP; y 0, 01 a 100.000 nanomolar para los antagonistas de los receptores de la endotelina.

12. Utilización de la composición según la reivindicación 1, en la que la solución comprende un antagonista de los canales de calcio a una concentración no superior a 100.000 nanomolar.

13. Solución para su utilización en la inhibición perioperatoria del dolor y de la inflamación y/o los espasmos en un sitio quirúrgico durante un procedimiento terapéutico o diagnóstico intravascular mediante la aplicación intraprocedimental de la composición localmente en el sitio quirúrgico, que comprende una solución de múltiples agentes inhibidores, estando cada agente comprendido a una concentración para el suministro local al sitio quirúrgico que es inferior con relación a la concentración de cada agente que debería ser suministrado por vía sistémica para proporcionar el mismo efecto terapéutico, siendo los agentes seleccionados de entre los agentes inhibidores del dolor/inflamación y los agentes inhibidores de los espasmos en un portador líquido fisiológico, actuando los múltiples agentes a través de mecanismos moleculares diferentes en dianas moleculares distintas que median en el dolor y la inflamación y/o el espasmo, siendo los agentes conjuntamente eficaces para inhibir el dolor y la inflamación y/o el espasmo, en el sitio quirúrgico.

14. Solución según la reivindicación 13, en la que cada agente es seleccionado de entre antagonistas de los receptores, agonistas de los receptores e inhibidores enzimáticos.

15. Solución según la reivindicación 13 ó 14, en la que los agentes comprenden los agentes inhibidores del dolor/inflamación seleccionados de entre el grupo constituido por: antagonistas de los receptores de la serotonina; agonistas de los receptores de la serotonina; antagonistas de los receptores de la histamina; antagonistas de los receptores de la bradiquinina; inhibidores de la calicreína; antagonistas de los receptores de la neuroquinina que comprenden los antagonistas del subtipo de receptores neuroquinina1 y los antagonistas del subtipo de receptores neuroquinina2; antagonistas de péptidos relacionados con el gen de la calcitonina; antagonistas de la interleuquina; inhibidores de la fosfolipasa que comprenden los inhibidores de la isoforma PLA2 y los inhibidores de la isoforma PLCy; inhibidores de la ciclooxigenasa; inhibidores de la lipooxigenasa; antagonistas de los receptores prostanoides que comprenden los antagonistas del subtipo de receptores eicosanoides EP-1 y los antagonistas del subtipo de receptores eicosanoides EP-4 y antagonistas del subtipo de receptores de tromboxano; antagonistas de los receptores de los leucotrienos que comprenden los antagonistas del subtipo de receptores del leucotrieno B4 y los antagonistas del subtipo de receptores del leucotrieno D4; agonistas de los receptores de opiáceos que comprenden los agonistas del subtipo de receptores mu-opiáceos, agonistas del subtipo de receptores delta-opiáceos y agonistas del subtipo de receptores Kappa-opiáceos; agonistas y antagonistas de purinoceptores que comprenden los agonistas de los receptores P2Y y antagonistas de los receptores P2X; y abridores de los canales de potasio sensibles al ATP.

16. Solución según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en la que los agentes inhibidores del dolor/inflamación en la solución presentan unas concentraciones de: 0, 1 a 10.000 nanomolar para los antagonistas de los receptores de la serotonina; 0, 1 a 2.000 nanomolar para los agonistas de los receptores de la serotonina; 0, 1 a 1.000 nanomolar para los antagonistas de los receptores de histamina; 1 a 10.000 nanomolar para los antagonistas de los receptores de bradiquinina; 0, 1 a 1.000 nanomolar para los inhibidores de la calicreína; 0, 1 a

10.000 nanomolar para los antagonistas del subtipo de receptores de la neuroquinina1; 1, 0 a 10.000 nanomolar para los antagonistas del subtipo de receptores de la neuroquinina2; 1, 0 a 1.000 nanomolar para los antagonistas de receptores de péptidos relacionados con el gen de la calcitonina; 1 a 1.000 nanomolar para los antagonistas de los receptores de la interleuquina; 100 a 100.000 nanomolar para los inhibidores de la fosfolipasa; 100 a 200.000 nanomolar para los inhibidores de la ciclooxigenasa; 100 a 10.000 nanomolar para los inhibidores de la lipooxigenasa; 100 a 10.000 nanomolar para los antagonistas de receptores eicosanoides EP-1; 100 a 10.000 nanomolar para los antagonistas de receptores del leucotrieno B4; 0, 1 a 100 nanomolar para los agonistas del subtipo de receptores mu-opiáceos; 0, 1 a 500 nanomolar para los agonistas del subtipo de receptores delta-opiáceos; 0, 1 a 500 nanomolar para los agonistas del subtipo de receptores Kappa-opiáceos; 100 a 100.000 nanomolar para los antagonistas de purinoceptores; y 0, 1 a 10.000 nanomolar para los abridores de los canales de potasio sensibles al ATP.

17. Solución según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en la que por lo menos uno de los agentes en la solución comprende un agente antiespasmódico para inhibir el espasmo vascular o el espasmo de los músculos lisos.

18. Solución según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en la que los agentes antiespasmódicos son seleccionados de entre el grupo constituido por: antagonistas del subtipo de receptores de la serotonina2, antagonistas de los receptores de la taquiquinina, donadores de óxido nítrico, abridores de los canales de potasio sensibles al ATP y antagonistas de los receptores de la endotelina.

19. Solución según la reivindicación 18, en la que los agentes antiespasmódicos presentan unas concentraciones de: 0, 1 a 10.000 nanomolar para los antagonistas del subtipo de receptores de la serotonina2, 0, 1 a 10.000 nanomolar para los antagonistas de los receptores de la taquiquinina, 1, 0 a 10.000 para los donadores de óxido nítrico, 0, 1 a 10.000 nanomolar para los abridores de los canales de potasio sensibles al ATP y 0, 01 a 100.000

nanomolar para los antagonistas de los receptores de la endotelina 20. Solución según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en la que cada agente presenta una concentración no superior a 100.000 nanomolar, en la que opcionalmente cada agente presenta una concentración no superior a

10.000 nanomolar. 15

21. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su utilización en un procedimiento terapéutico y/o diagnóstico cardiovascular intervencionista.

22. Solución según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20 para su utilización en un procedimiento terapéutico 20 y/o diagnóstico cardiovascular intervencionista.