Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2.

La invención se refiere a una solución acuosa estéril para la diálisis peritoneal que comprende uno o más antagonistas de CCR2, electrólitos y uno o más agentes osmóticos para el tratamiento de pacientes con fallo renal sometidos a la diálisis peritoneal. De esta manera la solución cumple la función de las soluciones de diálisis, además de reducir el déficit de ultrafiltración y el deterioro de la membrana peritoneal causados por la exposición a las soluciones de diálisis.

Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2

Antecedentes

La diálisis peritoneal es una terapia sustitutiva del riñón, donde la membrana peritoneal es utilizada como membrana de diálisis. Esta técnica consiste en la administración en la cavidad peritoneal de una solución hiperosmótica, que genera un gradiente osmótico entre la sangre y cavidad peritoneal, a través de la membrana peritoneal. Con esto se elimina el exceso de líquido y metabolitos para la cavidad peritoneal. Después de un periodo la solución de diálisis es sustituida por una nueva.

Los pacientes tratados con diálisis peritoneal tienen la misma sobrevida que los pacientes en hemodiálisis. Se puede realizar en el hogar o en el trabajo por el propio paciente, sin la necesidad de ir al hospital. Además, la diálisis peritoneal es mas barata que la hemodiálisis.

Debido a la relación calidad, efectividad y precio, la diálisis peritoneal debería ser ampliamente utilizada. Sin embargo, apenas 10% de los pacientes mundiales con insuficiencia renal es tratado con diálisis peritoneal. Esto puede ser explicado por el hecho de que la continua exposición a las soluciones de diálisis llevan al deterioro de la membrana peritoneal y pérdida de la función dializante.

El agente osmótico mas utilizado es la glucosa, por ser barato y seguro. Las soluciones de diálisis convencionales tienen altas concentraciones de glucosa y los productos de degradación de la glucosa (GDP), lactato y bajo pH son irritantes para la membrana peritoneal y tiene efectos negativos a nivel sistémico. A nivel local, la exposición a las soluciones de diálisis reduce la viabilidad de las células mesoteliales, induce transición epitelio mesenquimal de las células mesoteliales, causa alteración en migración de células del sistema inmunitario, inflamación de bajo grado, angiogénesis y fibrosis, que llevan al engrosamiento de membrana peritoneal. Estas alteraciones morfológicas de la membrana peritoneal acarrean la pérdida parcial de la función dializante, que causa la transferencia del paciente para la hemodiálisis. Además, a nivel sistémico, la pérdida parcial de la función dializante de la membrana peritoneal lleva a una mayor absorción de la glucosa, que afectara su estado nutricional, y retención de líquidos, que lleva a una sobrecarga cardíaca y aumento do riesgo cardiovascular (García-López, E et al Nature Rev. Nephrol., 2012; doi: 10.1038/nrneph.2012.13).

Se están realizando grandes esfuerzos para mejorar la biocompatibilidad de las soluciones de diálisis. En este sentido se busca la sustitución de la glucosa como agente osmótico, y así disminuir los niveles de GDP. Actualmente se están comercializando soluciones de diálisis cuyos agentes osmóticos son aminoácidos (soluciones sin GDP) o icodextrina (solución con bajos niveles de GDP). La ausencia o disminución del GDP hacen que estas soluciones sean mas fisiológicas. Sin embargo, algunos inconvenientes impiden su utilización como única solución de diálisis, teniendo que ser alternada con soluciones de glucosa. La solución con aminoácidos tienen menor poder osmótico que la glucosa y fue desarrollada para un intercambio diario en pacientes mal nutridos. Además del elevado coste, su utilización continuada puede llevar a un aumento de la uremia y acidosis. La icodextrina es absorbida mas lentamente que la glucosa siendo recomendada para intercambios largos y para pacientes con fallo de ultrafiltración. Sin embargo, la acumulación de metabolitos circulantes de icodextrina, el aumento del riesgo de peritonitis aséptica y las alergias restringen su utilización apenas a un intercambio diario.

Las soluciones de diálisis peritoneal que utilizan la glucosa como agente osmótico también han mejorado su biocompatibilidad. Esto es gracias a la utilización de sistemas con más de una cámara para separar el tampón de la glucosa que ha permitido la reducción de la concentración de GDP y la utilización de pH próximo a la neutralidad en las soluciones de última generación. Estas nuevas soluciones de diálisis son más fisiológicas, mejorando la viabilidad de la membrana peritoneal, causando menor inflamación y mejorando la inmunidad peritoneal. En modelos animales las soluciones con baja concentración de GDP inducen menor producción de VEGF sugiriendo una menor angiogénesis. Por estas características estas son consideradas soluciones biocompatibles. Sin embargo, no esta claro que la utilización de las soluciones con bajo GDP aumenten la sobrevida del paciente o de la terapia (García-López, E et al Nature Rev. Nephrol (2012); doi:10.1038/nrneph.2012.13). La utilización de las soluciones de diálisis peritoneal biocompatibles supone un aumento en los costes de la terapia, limitando el acceso a estas soluciones de diálisis en los países mas pobres.

Las soluciones biocompatibles no están exentas de problemas. La utilización de soluciones con bajo niveles GDP y pH neutro esta relacionada con un déficit de ultrafiltración temprano, que es transitorio. Pacientes tratados con líquidos bajos en GDP tiene mayor transporte de pequeños solutos y menor ultrafiltración (Bajo, MA et al Nephrol Dial Transplant, 2011, 26: 282-291; Fernández-Perpén, A et al Perit. Dial. Int. doi:10.3747/pdi.2010.00315). Con esto la terapia no funciona bien, causando una mayor absorción de glucosa y acumulación de líquido por el paciente. Los pacientes en los que el déficit de ultrafiltración es severo son transferidos para soluciones convencionales o para hemodiálisis. Los mecanismos involucrados en el desarrollo del déficit de ultrafiltración temprano aun no están claros, pero se sabe que es independiente de la angiogénesis.

La exposición a las soluciones de diálisis lleva a la síntesis de diversas quimiocinas en la cavidad peritoneal. Una de estas quimiocinas es la CCL2, que esta involucrada en el reclutamiento y activación de monocitos y macrófagos para el lugar de la inflamación. Su acción es mediada por la interacción con el receptor, CCR2, presente en la membrana de estas células. Esta quimicina no es la única responsable por la migración de estas células, pero parece ser de las mas importantes.

Por un lado, la atracción de los macrófagos potencia la inflamación e inmunidad, que previene infección. Por otro lado, los macrófagos reclutados a los lugares de inflamación secretan grandes cantidades de TGF-β que causa la fibrosis. En modelos experimentales de fibrosis en riñón Kang YS, et al, Kidney Int. 2010; 78:883-94; Kitagawa K, et al, Am J Pathol. 2004; 16:237-46), hígado (Karlmark KR, et al, Hepatology. 2009 Jul; 50(1):261-74) y corazón (Xu J, et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011 301:H538-47), el tratamiento con antagonistas de CCR2 previenen la migración de macrófagos, reduciendo la síntesis local de TGF-β y previniendo el desarrollo de la fibrosis. Curiosamente, es sabido que las nuevas soluciones de diálisis facilitan la migración de macrófagos para la cavidad peritoneal y reducen la fibrosis peritoneal.

La señalización vía CCR2 parece promover angiogénesis, a través del reclutamiento de células endoteliales y células de músculo liso. Antagonista de CCR2 ha demostrado tener efecto inhibidor del crecimiento tumoral por inhibir angiogénesis. De esta forma, la inhibición de la señalización de CCR2 puede prevenir la formación de nuevos vasos.

Las soluciones de diálisis convencionales, así como las de última generación, presentan deficiencias que pueden comprometer tanto la terapia como la calidad de vida y la propia vida de los pacientes. Por lo tanto, es necesario el desarrollo de nuevas soluciones de diálisis peritoneal que solucionen o mejoren las deficiencias del estado de la técnica. Varias tentativas han buscado mejorar la ultrafiltración o prevenir el deterioro de la membrana peritoneal (JP4379636; USP 6214802; USP 6342500; USP 6753341; USP 6803363; WO 00/53013; WO 201107630 A1). En la presente invención se ha desarrollado una nueva solución de diálisis peritoneal que mejora o previene las deficiencias de las otras soluciones descritas en el estado de la técnica, prolongando el tiempo de estancia de los pacientes en DP y ulteriormente su calidad de vida.

Descripción de la invención

La invención se refiere a una solución acuosa estéril para la diálisis peritoneal que comprende uno o mas antagonistas de CCR2, electrolitos y uno o mas agentes osmóticos para el tratamiento de pacientes con fallo renal sometidos a la diálisis peritoneal. De esta...

1. Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 que comprende los siguientes elementos:

2. Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 según la reivindicación 1, donde los electrolitos se seleccionan del siguiente grupo formado por: los electrolitos Na⁺, K⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Cl^- o cualquier combinación de los mismos.

3. Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 según la reivindicación 2, donde cada electrolito tiene el siguiente rango de concentraciones: Na 50-200 mmol/l; K 0-4 mmol/l; Mg 0-2 mmol/l; Ca 0,5-3 mmol/l; Cl 50-200 mmol/l.

4. Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 según la reivindicaciones 1 a 3, donde la solución tampón se selecciona entre lactato, bicarbonato, la combinación de los mismos o L-histidina en la concentración adecuada.

5. Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 según la reivindicaciones 1 a 4, donde el agente osmótico se selecciona del grupo formado por glucosa, polímero de glucosa, manitol, glicerol, aminoácidos, péptidos, polipéptidos, albúmina o cualquier combinación de los mismos con osmolaridad entre 100 y 700 mosm/l.

6. Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 según la reivindicaciones 1 a 5, donde el antagonista de CCR2 se selecciona entre compuestos orgánicos de germanio tales como propagermanio, espirogermanio y polímero de ácido 3-Oxigermilpropiónico.

7. Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 según la reivindicaciones 6, donde la concentración de compuestos orgánicos de germanio tiene concentración entre 0,5 mg/kg y 50 mg/kg.

8. Solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 según la reivindicaciones 1 a 5, donde el antagonista de CCR2 se selecciona entre péptidos bloqueadores de CCR2, anticuerpos bloqueadores CCR2 o compuestos orgánicos e inorgánicos que impidan la señalización vía CCR2, en concentraciones que generen el mismo efecto.

9. Uso de la solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 para la elaboración de un medicamento.

10. Uso de la solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la enfermedades renales.

11. Uso de la solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del déficit de ultrafiltración.

12. Uso de la solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del deterioro de la membrana peritoneal.

13. Uso de la solución de diálisis que contiene al menos un antagonista de CCR2 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del fallo de ultrafiltración.