Una solución para diálisis peritoneal que se caracteriza por comprender desde 0,02% p/v a 0,5% p/v de Lcarnitina, xilitol y glucosa.

Solución de diálisis peritoneal que contiene carnitina y que tiene biocompatibilidad mejorada.

La presente invención se refiere al campo de la diálisis peritoneal, en particular a soluciones para diálisis peritoneal que tienen biocompatibilidad mejorada.

Antecedentes de la invención

El mesotelio es el primer órgano que entra en contacto con las soluciones de diálisis y tiende a perder gradualmente su viabilidad durante la diálisis peritoneal. Esto es evidente por los cambios morfológicos observados durante la diálisis peritoneal (Di Paolo, N., et al., Nephron, 1996; 74:594-9; Di Paolo, N., et al., Perit. Dial. Int., 2000; 20 (Supl. 3) : S1 -100) . Los síntomas de angustia anatómica incluyen una disminución en la capacidad de lubricación y en las propiedades secretoras del peritoneo (Di Paolo, N., et al.; Nephron, 1986; 44, 365-370; Shambye, H.T., et al.; Perit. Deal. Intern., 1992; 12, 284-286. Para obviar este problema, existe la necesidad médica de encontrar nuevas soluciones que contengan sustancias no tóxicas con osmolaridad alta. Las características de la PDS ideal son bien conocidas: baja glucosa, pH 7, presión osmótica satisfactoria, ausencia de plastificantes, partículas y elementos traza y compatibilidad satisfactoria in vitro e in vivo.

Desde el advenimiento de la Diálisis Peritoneal Continua Ambulatoria (CAPD) , no se ha comercializado hasta ahora una alternativa válida a la PDS clásica. Las PDS que contienen bicarbonato, aminoácidos o icodextrina han tenido un éxito clínico limitado debido a efectos secundarios sistémicos (Shambye, H.T., et al.; Perit. Dial. Intern., 1992; 12, 284-286; Cooker, L.A., et al.; Kidney Int. Suppl., 2002; (81) S34-45, Gotloib, L.; Free Radic. Biol. Med., 2003; Feb 15; 34 (4) :419-28; Holmes, C.J. and Faict, D.; Kidney Int. Suppl., 2003; Dec.; (88) :550-6) .

La biocompatibilidad de una solución de diálisis peritoneal puede definirse como su capacidad para dejar las características anatómicas y funcionales del peritoneo inalteradas en el tiempo (Di Paolo, N., et al.; Per. Dial. Intern., 1993; 1 (S2) , 109-112; Di Paolo, N., et al.; Perit. Dial. Intern., 1995; 15 (supp. 7) , 61-70) . Un paso importante en el estudio de la biocompatibilidad de una solución de diálisis peritoneal (PDS) es la experimentación in vitro, que se testa convenientemente en cultivos de células mesoteliales (Di Paolo, N., et al.; Per. Dial. Intern., 1993; 1 (S2) , 109112; Di Paolo, N., et al.; Nephron 1996; 74:594-9. De acuerdo con la definición anterior, los estudios de biocompatibilidad in vitro deben incluir una amplia gama de aspectos desde las modificaciones histológicas de las células mesoteliales a sus modificaciones funcionales durante el contacto con las soluciones (Di Paolo, N., et al.; Perit. Dial. Int., 1994; supp. 3, 12-15) .

Las soluciones de diálisis peritoneal tienen que conservar la integridad de la membrana peritoneal y su función, permitiendo el deslizamiento sin fricción de las vísceras abdominales (Di Paolo, N.; et al.; Nephron, 1986; 44, 365370) .

La diálisis peritoneal (PD) expone el peritoneo a glucosa hiperosmolar que contiene cantidades variables de productos no enzimáticos de descomposición de la glucosa (Di Paolo, N., et al.; Nephron, 1991; 57:323-31 Perit. Dial. Int., 2000; 20 (Suppl 3) : 81-100) . Estas soluciones son tóxicas para el peritoneo. Se han documentado cambios ultraestructurales importantes en el mesotelio de los pacientes de PD. El reemplazamiento de glucosa con aminoácidos dio resultados satisfactorios (Holmes, C.J.; Perit. Dial. Intern., 1991; 13, 88-94; Jorres, A., et al.; Intern.

J. of Artif. Organs 1992; 15, 79-83) en términos de biocompatibilidad peritoneal, pero la aplicación clínica se ve limitada por efectos farmacológicos sistémicos debidos a absorción alta (Garosi, G., et al.; Perit. Dial. Intern., 1998;

18: 610-81) .

Se han presentado diferentes propuestas para una mejor biocompatibilidad de las soluciones de diálisis peritoneal.

En WO 97/06810, Wu, Tam y French describen una solución biocompatible para diálisis peritoneal que comprende una cantidad eficaz de un aminoazúcar acetilado o desacetilado y/o combinaciones de los mismos. Estos azúcares son monómeros u oligómeros.

US 6.277.815, otorgada a Fresenius, describe una solución para diálisis peritoneal o para infusión que comprende dos soluciones simples que se ponen en contacto y se dosifican, conteniendo la primera solución simple iones calcio, sales electrolíticas adicionales y glucosa en una concentración osmóticamente eficaz, y conteniendo la segunda solución simple bicarbonato y un ácido débil con pKa menor que 5. Para proporcionar una solución biocompatible, en particular para uso como solución de diálisis peritoneal, la primera solución simple se acidifica con un ácido fisiológicamente compatible a un pH inferior a 3, 2. La segunda solución simple contiene bicarbonato sólo en una proporción que no excede de 10 mmoles/l.

JP 2002282354, otorgado a JMS Co. Ltd., proporciona una solución biocompatible para diálisis peritoneal, en la cual la absorción de glucosa se reduce por adición de al menos una clase de trehalosa o rafinosa a la solución.

Sin embargo, el problema de la biocompatibilidad de las soluciones para uso en diálisis peritoneal está todavía pendiente de resolución de manera satisfactoria. De hecho, también los agentes osmóticos alternativos a la glucosa pueden presentar efectos no deseados o se ven afectados por su alto coste de producción, lo que hace difícil su uso en aquellas situaciones en las cuales la diálisis peritoneal se practica en individuos de posición social desventajosa.

La baja biosíntesis de L-carnitina puede estar asociada con enfermedad renal crónica y los suplementos de Lcarnitina parecen tener efectos beneficiosos en los pacientes sometidos a hemodiálisis (Hurot, J.M., et al.; J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 11, 13:708-14) .

WO 01/26649 describe el uso de L-carnitina y sus derivados de alcanoílo inferior (designados colectivamente como carnitinas) como agentes osmóticos para soluciones médicas. En una realización particular, se utilizan carnitinas como reemplazamiento total o parcial de la glucosa en soluciones para diálisis peritoneal. Se describen también cierto número de combinaciones de carnitinas, en particular L-carnitina y glucosa o aminoácidos en diferentes concentraciones. La carnitina se proporciona en un intervalo que va desde 0, 5% p/v a 10% p/v, describiéndose 0, 5% y las combinaciones específicas siguientes de L-carnitina y glucosa: 1, 0% p/v L-carnitina y 0, 5% p/v glucosa; 0, 5% p/v L-carnitina y 4, 0% p/v glucosa; 4, 0% p/v L-carnitina y 0, 5% p/v glucosa.

WO 99/07419, Gupta et al., describe soluciones para diálisis con la finalidad de proporcionar al paciente un suplemento nutricional a fin de compensar la pérdida de vitaminas, que sufren los pacientes durante la diálisis, sea peritoneal o hemodiálisis. La L-carnitina está prevista sólo como un ingrediente opcional, dado que las vitaminas son los componentes principales. Además, el intervalo de concentración propuesto por Gupta para L-carnitina es insuficiente, incluso en el extremo superior (1 mM - 0, 16% p/v) para proporcionar un efecto osmótico.

El problema de una solución altamente compatible para diálisis peritoneal es todavía una gran necesidad médica.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que por utilización de L-carnitina o un derivado de alcanoílo inferior de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un intervalo de concentración de aproximadamente 0, 02% p/v a aproximadamente 0, 5% p/v junto con un agente osmótico para diálisis peritoneal, en particular glucosa, se obtiene un efecto beneficioso sobre la biocompatibilidad de la solución para diálisis peritoneal.

Otro descubrimiento sorprendente es que la adición de xilitol a una solución para diálisis peritoneal que contiene carnitina y glucosa mejora la biocompatibilidad de la solución.

Sumario de la invención

La presente invención está basada en el descubrimiento de que L-carnitina, en una concentración comprendida entre aproximadamente 0, 02% p/v y aproximadamente 0, 5% p/v, ejerce un efecto protector sobre el peritoneo, cuando se expone a una solución de diálisis peritoneal.

De acuerdo con ello, es un objeto de la presente invención una solución para diálisis peritoneal que comprende desde 0, 02% p/v a 0, 5% p/v de carnitina y glucosa y xilitol para... [Seguir leyendo]

1. Una solución para diálisis peritoneal que se caracteriza por comprender desde 0, 02% p/v a 0, 5% p/v de Lcarnitina, xilitol y glucosa.

2. La solución de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque en la misma la carnitina está 5 comprendida en el intervalo de 0, 02% p/v a 0, 45% p/v.

3. La solución de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza porque en la misma la L-carnitina está sustituida o parcialmente sustituida por un derivado de alcanoílo inferior de la misma.

4. La solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que se caracteriza porque en la misma se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable de L-carnitina o un derivado de alcanoílo inferior de la misma.

10 5. La solución de acuerdo con la reivindicación 4, que se caracteriza porque en la misma dicha sal se selecciona del grupo constituido por cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, citrato de magnesio, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, fumarato de magnesio, lactato, maleato y maleato ácido, mucato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato ácido, glucosa-fosfato, tartrato, tartrato ácido, tartrato de magnesio, 2-aminoetanosulfonato, 2-amino-etanosulfonato de magnesio, tartrato de colina y tricloroacetato.

15 6. La solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que se caracteriza porque comprende adicionalmente un agente osmótico animal seleccionado del grupo constituido por: galactosa; poliglucosa; fructosa; sorbitol; glicerol; aminoácidos, tripiruvato de glicerol (tripiruvina) , un péptido simple, una mixtura de péptidos, polipéptidos, compuesto de piruvato en forma de un éster azúcar-piruvato, un éster poliol-piruvato, tioéster piruvato,

o un éster dihidroxiacetona-piruvato.

20 7. La solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que se caracteriza porque en la misma la glucosa está comprendida en la concentración de 1, 5% p/v a 4, 5% p/v.

8. La solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que se caracteriza porque en la misma el xilitol está comprendido en una concentración de 0, 5% p/v a 2, 5% p/v.

9. La solución de acuerdo con la reivindicación 8, que se caracteriza porque tiene la composición siguiente

10. La solución para diálisis peritoneal que se caracteriza porque tiene la composición siguiente Sodio mmoles/l 134 Calcio mmoles/l 1, 75 Magnesio mmoles/l 0, 5 Cloro mmoles/l 103, 5 Bicarbonato mmoles/l 34 pH 7, 2 Xilitol % p/v 1, 0 Glucosa % p/v 0, 36 L-Carnitina % p/v 0, 05 Sodio mmoles/l 134 Calcio mmoles/l 1, 75 Magnesio mmoles/l 0, 5 Cloro mmoles/l 103, 5 Bicarbonato mmoles/l 34 pH 7, 2 Xilitol % p/v 1, 0 Glucosa % p/v 2, 86 L-Carnitina % p/v 0, 2

11. La solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que se caracteriza porque comprende además: 120 a aproximadamente 150 (mEq/l) sodio; 5 0 a aproximadamente 110 (mEq/l) cloruro; 0 a aproximadamente 45 (mEq/l) lactato; 0 a aproximadamente 45 (mEq/l) bicarbonato; 0 a aproximadamente 4, 0 (mEq/l) calcio; 0 a aproximadamente 4, 0 (mEq/l) magnesio.

12. La solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque comprende adicionalmente una sustancia útil en el tratamiento de un paciente que se encuentra en necesidad de diálisis peritoneal.

13. La solución de acuerdo con la reivindicación 12, que se caracteriza porque en la misma dicha sustancia se selecciona del grupo constituido por: vasodilatadores, diuréticos, hormonas, vitaminas, antioxidantes y agentes 15 antifibróticos.

14. La solución de acuerdo con la reivindicación 13, que se caracteriza porque en la misma dicha vitamina se selecciona del grupo constituido por ácido fólico, vitamina B6, tiamina, vitamina B12, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

15. Un paquete para diálisis peritoneal que se caracteriza porque comprende una solución de acuerdo con una 20 cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es para comodidad del lector únicamente. No forma parte del documento de la patente europea. Aun cuando se tuvo gran cuidado al reunir las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes (EPO) declina toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

• WO 9706810 A [0008]

•US 6277815 B, Fresenius [0009]

• JP 2002282354 B [0010]

• WO 0126649 A [0013] [0022] [0025] [0034] [0039]

• WO 9907419 A, Gupta [0014] [0045]

• WO 2004052269 A [0028]

• US 5126373 A [0034]

Literatura no de patentes citada en la descripción

• DI PAOLO, N. et al. Nephron, 1996, vol. 74.

59. 9 [0002] [0004]

• DI PAOLO, N. et al. Perit. Dial. Int., 2000, vol. 20 (3) , 1-100 [0002]

• DI PAOLO, N. et al. Nephron, 1996, vol. 44.

36. 370 [0002] [0005]

• SHAMBYE, N. et al. Perit. Deal. Intern., 1992, vol. 12.

28. 286 [0002]

• SHAMBYE, N. et al. Perit. Deal. Intern., 1992, vol. 12.

28. 286 [0003]

• COOKER, L. A. et al. Perit. Kidney Int. Suppl., 2002.

3. 45 [0003]

• GOLTLOIB, L. Free Radic. Biol. Med., 15 Februar y 2003, vol. 34 (4) .

41. 28 [0003]

• HOLMES, C.J.; FAICT, D. Kidney Int. Suppl., December 2003.

55. 6 [0003]

• DI PAOLO, N. et al. Per. Dial. Intern., 1993, vol. 1 (S2) .

10. 112 [0004]

• DI PAOLO, N. et al. Perit. Dial. Intern., 1995, vol. 15 (7) .

6. 70 [0004]

• DI PAOLO, N. et al. Perit. Dial. Int., 1994, vol. 3, 12-15 [0004]

• DI PAOLO, N. et al. Nephron, 1991, vol. 57.

32. 31 [0006]

• Perit. Dial. Int., 2000, vol. 20 (3) .

8. 100 [0006]

• HOLMES, C.J.; Perit. Dial. Intern., 1991, vol.13.

8. 94 [0006]

• JORRES, A. et al. Intern. J. of Artif. Organs, 1992, vol. 15.

7. 83 [0006]

• GAROSI, G.ET AL. Perit. Dial. Intern., 1998, vol. 18.

61. 81 [0006]

• HUROT, J.M. J. Am. Soc. Nephrol., 2002, vol. 11 (13) .

70. 14 [0012]

• FOLCH J.; LES M.; STANLEY HS. J. Biol. Chem., 1957, vol. 226.

49. 509 [0063]