SISTEMAS DE SUMINISTRO DE FÁRMACOS.

El invento se refiere a unos nuevos sistemas de suministro de fármacos (en inglés Drug Delivery Systems) de acuerdo con las reivindicaciones, que se basan en unos soportes poliméricos, en particular unos soportes ramificados, reticulados o dendríticos, que contienen tanto por lo menos una sustancia activa como también por lo menos una sustancia de señal, realizándose que el soporte, la sustancia activa y la sustancia de señal no se unen entre sí específicamente o no son complementario/as fijándose. Uno de los mayores problemas en el caso del tratamiento medicamentoso de enfermedades lo constituye el transporte deliberado de sustancias activas al sitio diana enfermo, es decir en un tejido, un órgano o respectivamente en las correspondientes células. Las membranas son en este caso las barreras más importantes, que blindan al sitio diana (sitio activo) frente a las sustancias activas que se han de transportar. Otro problema adicional lo constituye la descomposición o la derivatización de sustancias activas libres en el organismo. Una tal metabolización disminuye o hace fracasar con frecuencia a un efecto farmacológico deliberado de las sustancias activas junto al sitio diana. Además de ello, las sustancias activas distribuidas o respectivamente modificadas incorrectamente en el cuerpo, en particular cuando ellas son tóxicas local o sistémicamente, pueden conducir a efectos secundarios indeseados. Una vía ya probada para evitar estas desventajas consiste en la producción de formulaciones de sustancias activas en forma de partículas, presentándose la sustancia activa envuelta dentro de una envoltura o matriz polimérica (Nishiyama y colaboradores, Drug Discovery Today: Technologies (2005), 2(1), 21-26. Publicador: Elsevier B.V.). Por lo general, en este caso, los puros soportes con volumen, en los que la sustancia activa está encerrada dentro de una especie de vesícula contenedora polimérica, se pueden diferenciar de los soportes poliméricos funcionalizados químicamente, en los cuales unas sustancias constitutivas individuales, p.ej. sustancias activas o sustancias de señal, están fijadas químicamente al soporte funcionalizado (del tipo de matriz). El documento de patente europea EP 1352657 divulga unas composiciones que contienen lactoferrina, almidón y lactosa. El transporte de las sustancias activas al tejido enfermo se efectúa, en el caso de unas meras formulaciones de soportes y sustancias activas, por liberación y difusión simples (equilibración). Con el fin de mejorar la regulación de las dianas de determinadas sustancias activas, con frecuencia unas sustancias de señal se fijan por enlaces covalentes o respectivamente de coordinación a la sustancia activa o respectivamente al soporte, fijándose la sustancia de señal específicamente a membranas celulares del tejido enfermo e iniciándose la asimilación de la sustancia activa dentro de la célula, descrita como endocitosis (p.ej. documentos de solicitudes de patentes internacionales WO 2005/084158, WO 20041072153, Pitard, B. y colaboradores, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América (1999), 96(6), 2621-2626). Mediante la fijación de unas sustancias de señal, que inician la asimilación por endocitosis de la sustancia activa o del sistema de transporte en forma de partículas, ciertamente la regulación de la diana de la sustancia activa se puede mejorar frente a la asimilación que se realiza puramente por difusión, pero no obstante mediante la funcionalización química del soporte o respectivamente mediante la fijación por enlaces covalentes o de coordinación de la sustancia de señal a la sustancia activa se generan también nuevos problemas. Así, en particular las sustancias activas medicamentosas se pueden mejorar en lo que se refiere a su absorción, distribución, metabolización y segregación (parámetros ADME) así como en lo que se refiere a su efecto y su toxicidad. Mediante la fijación de una sustancia de señal a la sustancia activa, estas propiedades se modifican con frecuencia, la sustancia activa puede ser restringida de esta manera en su posibilidad de utilización farmacéutica o incluso se puede volver inútil. La fijación de una sustancia activa a un soporte funcionalizado plantea de manera enteramente general problemas similares. Además, el soporte, la sustancia de señal o respectivamente la sustancia activa se deben con frecuencia funcionalizar suplementariamente, con el fin de hacer posible una fijación específica correspondiente. Tales soportes y sustancias de señal funcionalizados/as permiten, como consecuencia de ello, solamente unas combinaciones restringidas de un soporte, de una sustancia de señal y de una sustancia activa. Además de ello, estos sistemas de suministro de fármacos son costosos de producir y la sustancia activa, por regla general, si es que ella está fijada por enlaces covalentes o de coordinación a la sustancia de señal o al soporte debe de ser liberada químicamente junto al sitio diana. Además, mediante una fijación por enlaces covalentes o de coordinación de una sustancia de señal o de un soporte resulta una nueva sustancia activa química, que necesita una costosa experimentación clínica. Una meta del presente invento fue, por consiguiente, poner a disposición unos nuevos sistemas de suministro de fármacos, que hagan posible un transporte dirigido hacia una diana de la sustancia activa a través de barreras biológicas y que eliminen por lo menos una parte de los problemas mencionados. En tal contexto se comprobó, de un modo sorprendente, que es suficiente utilizar unos sistemas de suministro de fármacos en forma de partículas que se basan en unos soportes poliméricos ramificados o respectivamente reticulados que están conglomerados de una manera inespecífica tanto con las sustancias activas respectivamente empleadas 2   como también con las sustancias de señal utilizadas, sin que sea necesaria una fijación por enlaces covalentes o de coordinación de la sustancia de señal a la sustancia activa o al soporte. También aunque los modelos de endocitosis y de difusión hasta ahora discutidos no pudieron explicar de un modo libre de contradicciones el transporte de las sustancias activas a través de membranas biológicas, hasta ahora se partió tácitamente de que para un transporte por endocitosis de una sustancia activa a través de una membrana celular debe de existir una unión específica entre la sustancia activa y la sustancia de señal que inicia el transporte, o respectivamente entre la sustancia de señal y otras unidades de fusión o entre la sustancia de señal y la sustancia activa, realizándose en el primer caso que directamente la sustancia activa y en el segundo caso el soporte con la sustancia activa se transporta a la célula. De acuerdo con el presente invento, no es necesario, sin embargo, precisamente un acoplamiento químico específico tal. Este transporte de la sustancia activa podría ser atribuido en este caso a un mecanismo hasta ahora no conocido para la asimilación celular de sustancias activas (Fig. 1). Un objeto del presente invento son unos sistemas de suministro de fármacos de acuerdo con la reivindicación 1. Como soportes entran en consideración unos polímeros lineales tales como p.ej. unas poli(lactidas). No obstante, se prefieren unos soportes poliméricos, que contienen por lo menos un polímero ramificado o reticulado, puesto que los polímeros ramificados o reticulados son especialmente apropiados para una mera conglomeración de una sustancia de señal, de una sustancia activa y de un soporte. La proporción de los polímeros de soporte ramificados o respectivamente reticulados está de manera preferente por encima de 10 % en peso, en particular por encima de 50 % en peso, referida al peso total del soporte. Las sustancias de señal y activa se presentan en este caso de manera preferida dispersadas o respectivamente coacervadas en el soporte polimérico. En particular, son apropiados para esto unos polímeros dendríticos o altamente reticulados así como unos polímeros en forma de peine. En este contexto presentan un interés especial los polímeros idénticos a los naturales o isómeros de los naturales. Unos soportes especialmente preferidos son los polímeros globulares altamente ramificados, que se designan en la bibliografía especializada también como polímeros dendríticos. Estos polímeros dendríticos sintetizados a partir de monómeros multifuncionales, se pueden clasificar en dos categorías diferentes, los dendrímeros así como los polímeros hiperramificados. Los dendrímeros poseen una estructura muy regular de generaciones radialmente simétricas. Ellos constituyen unos polímeros globulares monodispersos, que en comparación con los polímeros hiperramificados se preparan... [Seguir leyendo]

1. Sistemas de suministro de fármacos en forma de partículas, que se basan en un soporte polimérico, por lo menos una sustancia de señal para el transporte a través de una barrera biológica y por lo menos una sustancia activa, no teniendo el soporte, la sustancia de señal y la sustancia activa uniones algunas por enlaces covalentes entre sí, caracterizados porque la sustancia de señal es un péptido derivado de lactoferrina, y las sustancias activas y las sustancias de señal se presentan envueltas o revestidas en varías capas con el polímero de soporte, presentándose embebidas las sustancias de señal en la capa externa y las sustancias activas en la capa interna, teniendo el péptido derivado de lactoferrina una secuencia según la SEQ ID No. 3 o SEQ ID No. 4, o teniendo una secuencia según la SEQ ID No. 3 o SEQ ID No. 4, siendo intercambiado el radical de metionina por un aminoácido, que se escoge entre el conjunto formado por valina, isoleucina, norvalina, leucina y norleucina. 2. Sistemas de suministro de fármacos en forma de partículas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque tanto la sustancia de señal como también la sustancia activa se presentan dispersadas o coacervadas en el soporte polimérico. 3. Sistemas de suministro de fármacos en forma de partículas de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el soporte polimérico contiene por lo menos un polímero ramificado o reticulado con una proporción de por encima de 50 % en peso, referida al peso total del soporte. 4. Sistemas de suministro de fármacos en forma de partículas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizados porque como soporte polimérico se emplea un polímero dendrítico. 5. Sistemas de suministro de fármacos en forma de partículas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizados porque el soporte polimérico está ramificado y es un hidrogel o un polímero en forma de peine. 6. Sistemas de suministro de fármacos en forma de partículas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizados porque como soporte polimérico se emplea un polímero dendrítico con una masa molecular mayor que 1.000 g/mol y/o con una viscosidad de la masa fundida menor que 3,0 Pas a 80 ºC. 7. Sistemas de suministro de fármacos en forma de partículas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizados porque el polímero de soporte es un polímero de soporte dendrítico escogido entre el conjunto formado por los dendrímeros de poli(amido-aminas), los dendrímeros de poli(propilen-iminas), los dendrímeros basados en poli(óxidos de etileno), los dendrímeros de poliéteres, los dendrímeros de poliamidas, los dendrímeros de poli(lisinas), los dendrímeros de poli(aril-éteres) y/o un polímero dendrítico escogido entre el conjunto de los poliésteres, las poli(éster-amidas, los poliésteres, las poliamidas, las poli(etilen-iminas); las poli(caprolactonas) los poli(gliceroles) las poli(glicolidas), las poli(lactidas), las poli(lactidas-co-glicolidas), los poli(tartratos) y los polisacáridos; y/o un polímero de soporte ramificado o reticulado escogido entre el conjunto formado por los homo- o copolímeros de hidratos de carbono naturales y artificiales, los polímeros de aminoácidos naturales y artificiales, los ácidos nucleicos naturales y artificiales, las poliaminas, las poliiminas, los poliésteres, los poliéteres, los polioles, las poliolefinas, los poli(alquilenglicoles), las poliamidas, los poliacetales, los poliacrilatos, los poliacetatos, los poliuretanos, los polímeros orgánicos de silicio, las resinas epoxídicas, los politioles, los policarbonatos, las poli(caprolactonas), las poli(glicolidas), las poli(lactidas), las poli(lactidas-co-glicolidas) y los poli(tartratos). 8. Sistemas de suministro de fármacos en forma de partículas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizados porque la sustancia de señal es una sustancia de señal no modificada que contiene un dominio de transducción (PTD). 9. Sistemas de suministro de fármacos en forma de partículas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizados porque la sustancia activa es una sustancia activa farmacéutica no modificada. 10. Procedimiento para la producción de sistemas de suministro de fármacos en forma de partículas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado porque las partículas de los sistemas de suministro de fármacos se producen mediante coacervación o mediante un procedimiento a alta presión mediando utilización de un gas comprimido o supercrítico en un intervalo de temperaturas comprendidas entre 30 ºC y +150 ºC y a una presión situada entre 0,1 mbar y 250 bares. 11. Utilización de soportes poliméricos ramificados o reticulados para la producción de sistemas de suministro de fármacos en forma de partículas de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 9.   36   37   38   39