Rutas sintéticas para 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamidas.

Procedimiento para la preparación de un compuesto según la fórmula (13) o su forma de anillo cerrado según la fórmula (2),

o una mezcla de los mismos, **Fórmula**

en las que R1 se selecciona del grupo que consiste en F, CI, Br, I, halogenoalquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6-alcoxi de C1-6, y alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6;

seleccionándose R2 del grupo que consiste en F, CI, Br, I, alquilo de C1-4, o alcoxi de C1-4;

R1 y R2 pueden estar enlazados juntos para formar una estructura anular;

siendo R3 y R4, cada uno independientemente, alquilo de C3-6 ramificado;

X representa NHR5 o OR6, en los que R5 es cicloalquilo de C1-12, alquilo de C1-12, hidroxialquilo de C1-12, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, alcanoiloxi de C1-6alquilo de C1-6, aminoalquilo de C1-12, alquilamino de C1-6-alquilo de C1-6, dialquilamino de C1-6-alquilo de C1-6, alcanoilamino de C1-6-alquilo de C1-6, HO- (O) C-alquilo de C1-12, alquil C1-6-O- (O) C-alquilo de C1-6, H2N-C (O) -alquilo de C1-12, alquil C1-6-HN-C (O) -alquilo de C1-6, (alquil C1-6) 2-N-C (O) -alquilo de C1-6; heterociclilo de C1-12 saturado, 15 insaturado o parcialmente saturado, enlazado vía un átomo de carbono, y heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo de C1-6, trifluorometilo, nitro, amino, N-mono-o N, N-di-amino alquilado de C16, alcanoilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6-carbonilamino, alquil C0-6carbonilamino, alquil C1-6-carboniloxi, arilo de C1-12, N-mono-o N, N-di-carbamoilo alquilado de C1-6, carboxilo opcionalmente esterificado, ciano, halógeno, halo-alcoxi de C1-6, halo-alquilo de C1-6, heteroarilo de C1-12, heterociclilo de C1-6 saturado, insaturado o parcialmente saturado, hidroxilo, nitro; y R6 representa H, o alquilo de C112 opcionalmente sustituido, alquilarilo de C1-12 opcionalmente sustituido, o arilo de C1-12 opcionalmente sustituido;

R7 representa H, o es un grupo protector de O;

y en la que dos cualesquiera de R7, R8, o X están opcionalmente enlazados juntos para formar una estructura anular;

R8 representa H; alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, alquilarilo de C1-12 opcionalmente sustituido, o arilo de C125 12 opcionalmente sustituido; C (O) -alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido; C (O) O-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido; C (O) NH-alquilo de C1-6; o C (O) N (alquilo de C1-6) 2 opcionalmente sustituido; o R8 representa

- NHR9; - S (O) 2R9; SOR9; S (O) 3R9; S (O) 2N (R9); - P (O) (R9) 2; o R8 representa (R9) 2Y, siendo Y un anión tal como acetato, o halógeno; y en los que cada grupo R9 representa individualmente H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, alquilarilo de C1-12 opcionalmente sustituido, o arilo de C1-12 opcionalmente sustituido, que comprende las siguientes etapas, a) hacer reaccionar un compuesto según la fórmula (11), o su forma de anillo cerrado según la fórmula (4), o mezclas de los mismos, en las que R1, R2, R3, R4, R7, y X son, cada uno, como se describen anteriormente para las fórmulas (2) y (13), con un compuesto según la fórmula (5)

R8-NH2 (5) en la que R8 es como se describe anteriormente para las fórmulas (2) y (13) reacción la cual da como resultado un compuesto según la fórmula (7) o un compuesto según la fórmula (12), o una mezcla de los mismos **Fórmula**

, en las que R1, R2, R3, R4, R7, R8 y X son, cada uno, como se describen anteriormente para las fórmulas (2) y (13), b) hacer reaccionar posteriormente el compuesto según la fórmula (7) o (12), o una mezcla de los mismos **Fórmula**

, en presencia de un agente reductor, y opcionalmente en presencia de un catalizador, y opcionalmente en presencia de uno o más aditivos, reacción la cual da como resultado la formación del compuesto según la fórmula (2) o fórmula (13), o una mezcla de los mismos

Rutas sintéticas para 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -2, 7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamidas.

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto según la fórmula (13) , o su forma de anillo cerrado según la fórmula (2) , compuesto el cual es un bloque de construcción importante en rutas sintéticas convergentes para 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -2, 7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamidas (compuestos según la fórmula 13, representando X NHR5) , o sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como el compuesto Aliskiren, y a un procedimiento para la preparación de estas octanoilamidas, que comprende hacer reaccionar dicho bloque de construcción.

Del documento del artículo de Rueger et al, Tetrahedron letters 41 (2000) p. 10085-10089, se sabe que un 10 compuesto que contiene una cetona según la fórmula (4a)

compuestos relacionados, ha seguido siendo insatisfactoria hasta ahora con respecto al rendimiento y/o estereoselectividad.

De un artículo de Sandham et al, Tetrahedron letters 41 (2000) p. 10091-10094, se sabe que los compuestos según la fórmula (13) , representando X NHR5, se preparan mediante el compuesto 5 (R) hidroxi correspondiente usando química de sustitución con azida sódica. El compuesto 5 (R) hidroxi correspondiente se ha preparado en una mezcla inseparable de diastereómeros, que sólo se podría purificar en la etapa final de la síntesis (la cristalización de la sal de hemifumarato) o con una relación diastereómera elevada de 96:4, pero a costa de un bajo rendimiento (33%) .

La invención proporciona ahora una nueva ruta para convertir el compuesto que contiene una cetona según la fórmula (4) , o su forma abierta según la fórmula (11) , o una mezcla de los mismos, en el compuesto 5 (S) -amino deseado según la fórmula (2) , o su forma abierta según la fórmula (13) . Es una ventaja del nuevo procedimiento el hecho de que los productos se obtienen en un número pequeño de etapas escalables, con rendimiento elevado y con la configuración deseada de 5 (S) -amino o derivado de 5 (S) -amina.

De este modo, la invención se dirige a proporcionar un procedimiento alternativo para la preparación de un compuesto según la fórmula (13) o su forma de anillo cerrado según la fórmula (2) , o una mezcla de los mismos, en las que R1 se selecciona del grupo que consiste en F, CI, Br, I, halogenoalquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6-alcoxi de C1-6, y alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6;

seleccionándose R2 del grupo que consiste en F, CI, Br, I, alquilo de C1-4, o alcoxi de C1-4; R1 y R2 pueden estar enlazados juntos para formar una estructura anular; siendo R3 y R4, cada uno independientemente, alquilo de C3-6 ramificado;

X representa NHR5 o OR6, en los que R5 es cicloalquilo de C1-12, alquilo de C1-12, hidroxialquilo de C1-12, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, alcanoiloxi de C1-6alquilo de C1-6, aminoalquilo de C1-12, alquilamino de C1-6-alquilo de C1-6, dialquilamino de C1-6-alquilo de C1-6, alcanoil C1-6-amino-alquilo de C1-6, HO- (O) C-alquilo de C1-12, alquil C1-6-O- (O) C-alquilo de C1-6, H2N-C (O) -alquilo de C1-12, alquil C1-6-HN-C (O) -alquilo de C1-6, (alquil C1-6) 2-N-C (O) -alquilo de C1-6; heterociclilo de C1-12 saturado, insaturado o 5 parcialmente saturado enlazado vía un átomo de carbono al átomo de N, y heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo de C1-6, trifluorometilo, nitro, amino, N-mono-o N, N-di-amino alquilado de C16, alcanoilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6-carbonilamino, alquil C0-6carbonilamino, alquil C1-6-carboniloxi, arilo de C1-12, N-mono-o N, N-di-carbamoilo alquilado de C1-6, carboxilo opcionalmente esterificado, ciano, halógeno, halo-alcoxi de C1-6, halo-alquilo de C1-6, heteroarilo de C1-12, heterociclilo de C1-6 saturado, insaturado o parcialmente saturado, hidroxilo, nitro; y R6 representa H, o alquilo de C112 opcionalmente sustituido, alquilarilo de C1-12 opcionalmente sustituido, o arilo de C1-12 opcionalmente sustituido;

R7 representa H, o es un grupo protector de O;

dos cualesquiera de R7, R8, o X están opcionalmente enlazados juntos para formar una estructura anular. En particular, R7 y X pueden estar enlazados juntos para formar un compuesto heterocíclico de C1-12 opcionalmente sustituido.

R8 representa H; alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, alquilarilo de C1-12 opcionalmente sustituido, o arilo de C112 opcionalmente sustituido; C (O) -alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido; C (O) O-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido; C (O) NH-alquilo de C1-6; o C (O) N (alquilo de C1-6) 2 opcionalmente sustituido; o R8 representa

- NHR9;

-S (O) 2R9; SOR9; S (O) 3R9; S (O) 2N (R9) ;

- P (O) (R9) 2;

- OR10, representando R10 H, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, C (O) -alquilo de C1-6, S (O) 2R9, o R8 representa (R9) 2Y, siendo Y un anión tal como acetato o halógeno; y en los que cada grupo R9 representa individualmente H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, alquilarilo de C1-12 opcionalmente sustituido, o arilo de C1-12 opcionalmente

sustituido, que comprende las siguientes etapas, a) hacer reaccionar un compuesto según la fórmula (11) , o su forma de anillo cerrado según la fórmula (4) , o mezclas de los mismos, en las que R1, R2, R3, R4, R7, y X son como se describen anteriormente para las fórmulas (2) y (13) , con un 30 compuesto según la fórmula (5) R8-NH2 (5)

en la que R8 es como se describe anteriormente para las fórmulas (2) y (13) reacción la cual da como resultado un compuesto según la fórmula (7) o un compuesto según la fórmula (12) , o una mezcla de los mismos, en las que R1, R2, R3, R4, R7, R8 y X son como se describen anteriormente para las fórmulas (2) y (13) , b) hacer reaccionar posteriormente el compuesto según la fórmula (7) o (12) , o una mezcla de los mismos, en presencia de un agente reductor, y opcionalmente en presencia de un catalizador, y opcionalmente en presencia de uno o más aditivos, reacción la cual da como resultado la formación del compuesto según la fórmula (2) o fórmula (13) , o una mezcla de los mismos.

Así, la invención proporciona un procedimiento en el que se introduce la funcionalidad 5 (S) -amino de los compuestos correspondientes que contienen cetona en menos etapas que en los procedimientos conocidos hasta ahora.

Preferiblemente, en el procedimiento para la preparación de las octanoilamidas según la fórmula (13) , representando X NHR5, tal como el compuesto Aliskiren, R1 es 3-metoxipropoxi; R2 es metoxi, y R3 y R4 son 2-propilo.

En el marco de esta invención, un grupo protector de O es un grupo como se describe en J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistr y ", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, o en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, Wiley, Nueva York 1999; y se define como un grupo habitual para proteger el átomo de oxígeno, por ejemplo un grupo tosilato, mesilato, benzoilato, benzoato, trialquilsililo o ácido carboxílico, tal como el grupo acetato, etc., y todos los otros grupos protectores habituales para alcoholes o átomos de oxígeno.

En el marco de esta invención, opcionalmente sustituido significa que cualquier hidrógeno presente en la descripción de R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R' y R" (y X) se puede sustituir por otro átomo, hidrocarburo, o grupo funcional conocido por una persona experta en la técnica, con la condición de que los sustituyentes sean inertes con respecto a los procedimientos llevados a cabo. Por ejemplo, uno hasta todos los hidrógenos en un alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido se pueden sustituir, por ejemplo, por halógeno u otros grupos funcionales.

En el marco de esta invención, un sustituyente inerte se define como un sustituyente que no reacciona él mismo cuando se lleva a cabo la reacción deseada según la invención, y que no evita de ninguna otra manera que se lleve a cabo la reacción deseada.

Por ejemplo, es conocido por una persona experta en la técnica que algunos sustituyentes son muy grandes y pueden impedir estéricamente que tenga lugar la reacción deseada, aunque los propios sustituyentes no reaccionarán.

Se entiende que, siempre que se mencione arilo, este grupo arilo puede ser también un heteroarilo.

Para todas las fórmulas estructurales mostradas en el marco de la invención, la configuración más deseada es aquella configuración... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la fórmula (13) o su forma de anillo cerrado según la fórmula (2) , o una mezcla de los mismos, en las que R1 se selecciona del grupo que consiste en F, CI, Br, I, halogenoalquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6-alcoxi de C1-6, y alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6;

seleccionándose R2 del grupo que consiste en F, CI, Br, I, alquilo de C1-4, o alcoxi de C1-4;

R1 y R2 pueden estar enlazados juntos para formar una estructura anular;

siendo R3 y R4, cada uno independientemente, alquilo de C3-6 ramificado;

X representa NHR5 o OR6, en los que R5 es cicloalquilo de C1-12, alquilo de C1-12, hidroxialquilo de C1-12, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, alcanoiloxi de C1-6alquilo de C1-6, aminoalquilo de C1-12, alquilamino de C1-6-alquilo de C1-6, dialquilamino de C1-6-alquilo de C1-6, alcanoilamino de C1-6-alquilo de C1-6, HO- (O) C-alquilo de C1-12, alquil C1-6-O- (O) C-alquilo de C1-6, H2N-C (O) -alquilo de C1-12, alquil C1-6-HN-C (O) -alquilo de C1-6, (alquil C1-6) 2-N-C (O) -alquilo de C1-6; heterociclilo de C1-12 saturado, 15 insaturado o parcialmente saturado, enlazado vía un átomo de carbono, y heterociclilo el cual está opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo de C1-6, trifluorometilo, nitro, amino, N-mono-o N, N-di-amino alquilado de C16, alcanoilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6-carbonilamino, alquil C0-6carbonilamino, alquil C1-6-carboniloxi, arilo de C1-12, N-mono-o N, N-di-carbamoilo alquilado de C1-6, carboxilo opcionalmente esterificado, ciano, halógeno, halo-alcoxi de C1-6, halo-alquilo de C1-6, heteroarilo de C1-12, heterociclilo de C1-6 saturado, insaturado o parcialmente saturado, hidroxilo, nitro; y R6 representa H, o alquilo de C112 opcionalmente sustituido, alquilarilo de C1-12 opcionalmente sustituido, o arilo de C1-12 opcionalmente sustituido;

R7 representa H, o es un grupo protector de O;

y en la que dos cualesquiera de R7, R8, o X están opcionalmente enlazados juntos para formar una estructura anular;

R8 representa H; alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, alquilarilo de C1-12 opcionalmente sustituido, o arilo de C125 12 opcionalmente sustituido; C (O) -alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido; C (O) O-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido; C (O) NH-alquilo de C1-6; o C (O) N (alquilo de C1-6) 2 opcionalmente sustituido; o R8 representa

- NHR9;

- S (O) 2R9; SOR9; S (O) 3R9; S (O) 2N (R9) ;

- P (O) (R9) 2;

o R8 representa (R9) 2Y, siendo Y un anión tal como acetato, o halógeno; y en los que cada grupo R9 representa individualmente H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, alquilarilo de C1-12 opcionalmente sustituido, o arilo de C1-12 opcionalmente sustituido, que comprende las siguientes etapas, a) hacer reaccionar un compuesto según la fórmula (11) , o su forma de anillo cerrado según la fórmula (4) , o mezclas de los mismos, en las que R1, R2, R3, R4, R7, y X son, cada uno, como se describen anteriormente para las fórmulas (2) y (13) , con un compuesto según la fórmula (5)

R8-NH2 (5) en la que R8 es como se describe anteriormente para las fórmulas (2) y (13) reacción la cual da como resultado un compuesto según la fórmula (7) o un compuesto según la fórmula (12) , o una mezcla de los mismos, en las que R1, R2, R3, R4, R7, R8 y X son, cada uno, como se describen anteriormente para las fórmulas (2) y (13) , b) hacer reaccionar posteriormente el compuesto según la fórmula (7) o (12) , o una mezcla de los mismos, en presencia de un agente reductor, y opcionalmente en presencia de un catalizador, y opcionalmente en presencia de uno o más aditivos, reacción la cual da como resultado la formación del compuesto según la fórmula (2) o fórmula (13) , o una mezcla de los mismos 2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que los compuestos según la fórmula (7) o (12) no se aíslan de la mezcla de reacción antes de llevar a cabo la etapa b) .

3. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que la etapa b) se lleva a cabo en presencia de un catalizador, y en el que dicho catalizador es un catalizador a base de metal de transición.

4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende hacer reaccionar el

compuesto según la fórmula (11) , o su forma de anillo cerrado según la fórmula (4) , o una mezcla de los mismos, con un compuesto según la fórmula (5) , en presencia de un agente reductor y un catalizador.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que el agente reductor se selecciona del grupo de hidrógeno molecular o un compuesto dador de hidrógeno; y en el que, cuando se usa el hidrógeno molecular, se usa en presencia de un catalizador de metal de transición, y, cuando se usa un compuesto dador de hidrógeno, se usa opcionalmente en presencia de un catalizador.

6. Un procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, en el que dicho catalizador es una enzima, preferiblemente una aminotransferasa.

7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en el que el compuesto según la fórmula (5) es también el agente reductor.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que X en el compuesto según la fórmula (11) , y también en los compuestos resultantes según la fórmula (12) , si se forman, y el compuesto según la fórmula (13) , respectivamente, representa OR6, y en el que R6 es como se describe en la reivindicación 1.

9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que X en el compuesto según la fórmula (11) , y también en los compuestos resultantes según la fórmula (12) , si se forman, y el compuesto según la fórmula (13) , respectivamente, representa NHR5, y en el que R5 es como se describe en la reivindicación 1.

10. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la fórmula (13) , o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X representa NHR5, en el que el procedimiento comprende un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y en el que R5 es como se describe en la reivindicación 1.

11. Un compuesto según la fórmula (11)

en la que todos los grupos R se definen como en la reivindicación 1, y en la que X se selecciona del grupo de OR6 y 10 NHR5, y en los que R6 yR5 son como se describen en la reivindicación 1.

12. Un compuesto según la fórmula (12)

en la que todos los grupos R se definen como en la reivindicación 1, y en la que X se selecciona del grupo de OR6 y NHR5, y en los que R6 yR5 son como se describen en la reivindicación 1.

13. Un compuesto según la fórmula (7)

en la que R1, R2, R3, y R4, se definen como en la reivindicación 1, y en la que R8 representa H; alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, alquilarilo de C1-12 opcionalmente sustituido, o arilo de C1-12 opcionalmente sustituido; C (O) -alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido; C (O) O-alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido; C (O) NH-alquilo de C1

6 opcionalmente sustituido; o C (O) N (alquil C1-6) 2 opcionalmente sustituido; o R8 representa

- NHR9,

- S (O) 2R9; SOR9; S (O) 3R9; S (O) 2N (R9) ;

- P (O) (R9) 2;

o R8 representa (R9) 2Y, siendo Y un anión tal como acetato, o halógeno; y en los que cada R9 representa independientemente H, alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido, alquilarilo de C1-12 opcionalmente sustituido, o arilo de C1-12 opcionalmente sustituido.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el compuesto según la fórmula (2) se hace reaccionar adicionalmente con 3-amino-2, 2-dimetilpropanamida para obtener un compuesto según la fórmula (13) , con X=NHR5, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y 14, en el que el compuesto según la fórmula (2) o

(13) se hace reaccionar adicionalmente para obtener 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -N- (2-carbamoil-2-metilpropil) -5-amino-4hidroxi-2, 7-diisopropil-8-[4-metoxi-3- (3-metoxipropoxi) fenil]-octanamida o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma.