Un compuesto de éter de fórmula I, que tiene la estructura:

en la que R es un grupo protector de carboxilo que no es éster metílico y R1 es un alquilo C1-C8 lineal o ramificado.

Rosuvastatina y sales de la misma carentes de alquiléter de rosuvatatina y un procedimiento para la preparación de las mismas

Campo de la invención

La presente invención se refiere una rosuvastatina y a sales e intermedios de la misma que tienen un nivel bajo de impureza de alquiléter y a procedimientos para la preparación de las mismas.

Antecedentes de la invención

La rosuvastatina de calcio tiene el nombre químico (sal cálcica del ácido 7-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metil-N-metilsulfonilamino) pirimidin-5-il]- (3R, 5S) -dihidroxi- (E) -6-heptenoico) , y 10 tiene la siguiente fórmula química:

Rosuvastatina de calcio

La rosuvastatina de calcio es un inhibidor de HMG-CoA reductasa, desarrollado por Shionogi para el tratamiento por vía oral una vez al día de hiperlipidemia (Ann Rep, Shionogi, 1996; Direct communications, Shionogi, 8 Feb 1999 & 25 15 Feb 2000) . La rosuvastatina de calcio es una superestatina, que puede disminuir el colesterol LDL y los triglicéridos más eficazmente que la primera generación de fármacos de estatina.

La rosuvastatina de calcio se comercializa con el nombre CRESTOR para el tratamiento de un mamífero, tal como un ser humano. De acuerdo con el fabricante de CRESTOR, ésta se administra a una dosis diaria de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg.

La patente USRE Nº 37.314 desvela la preparación de rosuvastatina de calcio, en la que la etapa de eliminación del grupo protector de alcohol, R2, del intermedio 1

Intermedio 1

para obtener el intermedio 2

Intermedio 2

se realiza usando una solución de ácido fluorhídrico. Sin embargo, el uso de ácido fluorhídrico es problemático a escala industrial debido a las fuertes propiedades corrosivas y los vapores altamente tóxicos; también deberá evitarse el contacto con vidrio o metal.

Un procedimiento alternativo para eliminar el grupo protector de sililo del intermedio 1 se desvela en la Patente de Estados Unidos Nº 05/222.415. De acuerdo con la divulgación de dicha solicitud, se usa ácido metanosulfónico en metanol en lugar de ácido fluorhídrico; sin embargo, este procedimiento puede conducir a la contaminación del producto final por la impureza calcio-metiléter de rosuvastatina , como se ilustra en el ejemplo 4.

calcio-metiléter de Rosuvastatina

La Rosuvastatina de calcio, como cualquier compuesto sintético, puede contener compuestos extraños o impurezas que provienen de diversas fuentes. Estas impurezas en la rosuvastatina de calcio, o cualquier ingrediente farmacéutico activo (API) , son indeseables y, en casos extremos, pueden incluso ser dañinas para un paciente que se esté tratando con una forma de dosificación que contenga el API.

Las impurezas en un API pueden provenir de la degradación del API en sí mismo, que está relacionada con la estabilidad del API puro durante su almacenamiento y de los procedimientos de fabricación, incluyendo la síntesis química del API. Las impurezas de procedimiento incluyen materiales de partida sin reaccionar, derivados químicos de impurezas contenidas en los materiales de partida, subproductos sintéticos de la reacción y productos de degradación.

La estabilidad de un API durante su almacenamiento es un factor crítico en la vida en almacenaje del API, y por tanto afecta a la capacidad de comercializar un API. La pureza del API resultante de los procedimientos de fabricación también afecta a la capacidad para comercializar un API. Las impurezas introducidas durante los procedimientos de fabricación comercial deben limitarse a cantidades muy pequeñas y preferentemente no están sustancialmente presentes. Por ejemplo, la directriz ICH Q7A para fabricantes de API requiere que las impurezas de procedimiento se mantengan por debajo de los límites establecidos, especificando la calidad de los materiales de partida, controlando los parámetros del procedimiento, tales como temperatura, presión, tiempo y proporciones estequiométricas, e incluyendo etapas de purificación, tales como cristalización, destilación y extracción líquido-líquido, en el procedimiento de fabricación.

En determinadas etapas de procesado de un API, debe analizarse la pureza del mismo debido a que el producto de una reacción química raramente es un sólo compuesto con suficiente pureza para cumplir con las normativas farmacéuticas. En la mayoría de los casos, también estarán presentes en la mezcla de producto final, productos secundarios y subproductos de la reacción y reactivos adjuntos usados en la reacción. Típicamente, el API se analiza por análisis HPLC o TLC para determinar si es adecuado para continuar su procesado y, por último, para su uso en un producto farmacéutico. El API no tiene que ser absolutamente puro, puesto que la pureza absoluta es una idea teórica que es típicamente inalcanzable. En cambio, se establecen patrones de pureza con la intención de asegurar que un API esté tan libre de impurezas como sea posible, y de esta manera, sea tan seguro como sea posible para su uso clínico. Como se ha analizado anteriormente, en los Estados Unidos, las directrices de la Food and Drug Administration recomiendan que las cantidades de algunas impurezas se limiten a menos del 0, 1 por ciento.

Generalmente, se identifican productos secundarios, subproductos y reactivos adjuntos (colectivamente "impurezas") espectroscópicamente y/o con otro procedimiento físico y después se asocian con una posición de pico, tal como la de un cromatograma o un punto sobre una placa de TLC. (Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: Nueva York 1989) ) . Después, la impureza puede identificarse, por ejemplo, por su posición relativa sobre la placa de TLC (en la que la posición relativa sobre la placa se mide en cm a partir de la línea base de la placa) o por su posición relativa en el cromatograma de la HPLC (en el que la posición en un cromatograma se mide convencionalmente en minutos entre inyección de la muestra en la columna y elusión del componente en particular a través del detector) . La posición relativa en el cromatograma se conoce como el "tiempo de retención."

El tiempo de retención puede variar entorno a un valor medio basado en el estado de la instrumentación, así como en otros muchos factores. Para atenuar los efectos que tienen dichas variaciones sobre la identificación exacta de una impureza, los profesionales usan el "tiempo de retención relativo" ("TRR") para identificar impurezas. (Strobel p. 922) . El TRR de una impureza es su tiempo de retención dividido entre el tiempo de retención de un marcador de referencia

o patrón de referencia. Puede ser ventajoso seleccionar un compuesto distinto del API que se añade a, o está presente en, la mezcla, en una cantidad lo suficientemente alta para que pueda detectarse y lo suficientemente baja para que no sature la columna, y para usar dicho compuesto como el marcador de referencia o patrón de referencia para la determinación del TRR.

Como saben los expertos en la materia, el manejo de las impurezas de procedimiento se mejora en gran medida conociendo sus estructuras químicas y rutas sintéticas, e identificando los parámetros que inciden en la cantidad de impurezas del producto final.

En la presente solicitud, la impureza calcio-alquiléter de rosuvastatina en el API se usa como el marcador de referencia

o patrón de referencia.

Existe una necesidad en la técnica de rosuvastatina de calcio que tenga bajos niveles de calcio-alquiléter de rosuvastatina, y de procedimientos de preparación de rosuvastatina de calcio que tengan un nivel más bajo de calcio-metiléter de rosuvastatina.

Sumario de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona el compuesto de éter de fórmula I de la siguiente estructura,

Éter de Fórmula I

en la que R es un grupo protector de carboxilo que no es éster metílico y R1 es un alquilo C1-C8 lineal o ramificado. En otro aspecto, la invención proporciona el compuesto de éter de fórmula I, en el que R es un grupo protector de carboxilo que no es éster metílico y R1 es un alquilo C2-C8 lineal o ramificado.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto aislado de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de éter de fórmula I, que tiene la estructura:

en la que R es un grupo protector de carboxilo que no es éster metílico y R1 es un alquilo C1-C8 lineal o ramificado.

2. Un compuesto aislado de éter de fórmula I,

en la que R es un grupo protector de carboxilo y R1 es un alquilo C1-C8 lineal o ramificado.

3. Un procedimiento de aislamiento del compuesto de la reivindicación 1 ó 2 que comprende realizar cromatografía

ultrarrápida con una mezcla de heptano y acetato de etilo como un eluyente de gradiente en una muestra que tiene al menos uno de los compuestos.

4. Un compuesto de éter de fórmula II que tiene la estructura:

Éter de Fórmula II

en la que R es un grupo protector de carboxilo y R1 es un alquilo C1-C8 lineal o ramificado.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, en el que R es terc-butil carboxi y R1 es metilo.

6. Un procedimiento de preparación del compuesto de la reivindicación 4 que comprende convertir el compuesto de éter de fórmula I

en la que R es un grupo protector de carboxilo que no es éster metílico y R1 es un alquilo C1-C8 lineal o ramificado, en el compuesto de la reivindicación 4.

7. Un compuesto de fórmula II que tiene la estructura:

Fórmula II

en la que R es un grupo protector de carboxilo, que tiene de aproximadamente el 0, 02% a aproximadamente el 1, 5% según HPLC del compuesto de la reivindicación 4.

8. Un procedimiento de obtención del compuesto de la reivindicación 7 que comprende: 10 a) combinar el compuesto de fórmula II

Fórmula II

en la que R es un grupo protector de carboxilo, con un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que

consiste en hidrocarburos aromáticos, alcoholes C1-C5, ésteres, cetonas, éteres, hidrocarburos C5-C8 lineales o 15 ramificados, nitrilos, mezclas de los mismos y mezclas de cualquiera de estos con agua, para obtener una

mezcla de reacción; b) calentar la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 110 ºC para obtener una solución; c) enfriar la solución a una temperatura de aproximadamente -10 ºC a aproximadamente 20 ºC para obtener un 20 precipitado; y d) recuperar el compuesto de la reivindicación 7.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el disolvente orgánico se selecciona entre el grupo que consiste en tolueno, benceno, acetona, acetato de etilo, acetato de metilo, tetrahidrofurano, metil-terc-butiléter, heptano, hexano, acetonitrilo, mezclas de alcoholes, acetonitrilo y acetona con agua, THF, EtOAc o MTBE, y una mezcla de tolueno y

heptano.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el disolvente orgánico es tolueno.

11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la etapa b) comprende calentar la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 40 ºC a aproximadamente 90 ºC.

12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que comprende adicionalmente la etapa de 5 sembrar la solución antes de la etapa c) .

13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que la b) comprende adicionalmente mantener la solución a una temperatura de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 60 ºC durante aproximadamente una hora antes de la etapa c) .

14. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que la etapa c) comprende enfriar la 10 solución a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 5 ºC.

15. Un procedimiento para preparar rosuvastatina y sales de la misma que tiene de aproximadamente el 0, 02% a aproximadamente el 0, 2% de área según HPLC de Rosu-alquiléter de la estructura

Rosu-alquiléter

en la que R1 es un alquilo C1-C8 lineal o ramificado y M es H o un catión metálico, que comprende realizar los procedimientos de la reivindicación 8 y convertir el compuesto recuperado en rosuvastatina o sus sales.

16. Un compuesto de éter de fórmula III que tiene la estructura:

Éter de Fórmula III

en la que R1 es un alquilo C1-C8 lineal o ramificado y M es H o un catión metálico.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que R1 es metilo y M es Ca+2.

18. Un procedimiento de preparación del compuesto de la reivindicación 16 que comprende convertir el compuesto de éter de fórmula II

éter de Fórmula ll

en al que R es un grupo protector de carboxilo, y R1 es un alquilo C1 -C8 lineal o ramificado, en el compuesto de la reivindicación 16.

19. Un procedimiento de determinación de la cantidad de un compuesto en una muestra que comprende realizar HPLC

o TLC con el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 16 como un patrón de referencia.

20. Un procedimiento de determinación de la cantidad de:

el compuesto de la reivindicación 1 en una muestra que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y el compuesto de fórmula I

Fórmula I

en la que R es un grupo protector de carboxilo que no es éster metílico;

el compuesto de la reivindicación 4 en una muestra que comprende el compuesto de la reivindicación 4 y el compuesto de fórmula II

Fórmula II

en la que R es un grupo protector de carboxilo; o

el compuesto de la reivindicación 16 en una muestra que comprende el compuesto de la reivindicación 16 y el compuesto de fórmula III

en la que M es H o un catión metálico, que comprende las etapas de:

a) medir por HPLC o TLC el área bajo un pico correspondiente al compuesto de la reivindicación 1, 4 ó 16, respectivamente, en un patrón de referencia que comprende una cantidad conocida del compuesto de la 5 reivindicación 1, 4 ó 16, respectivamente;

b) medir por HPLC o TLC el área bajo un pico correspondiente al compuesto de la reivindicación 1, 4 ó 16, respectivamente, en una muestra que comprende los compuestos de la reivindicación 1 y fórmula I, los compuestos de la reivindicación 4 y la fórmula II, o los compuestos de la reivindicación 16 y Rosu, respectivamente; y

c) determinar la cantidad del compuesto de la reivindicación 1, 4 ó 16, respectivamente, en la muestra, comparando el área de la etapa (a) con el área de la etapa (b) .

21. Un procedimiento de determinación de la presencia de un compuesto es una muestra que comprende realizar HPLC o TLC con el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 16 como un marcador de referencia.

22. Un procedimiento de determinación de la presencia de:

el compuesto de la reivindicación 1 en una muestra que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y el compuesto de fórmula I

Fórmula I

en la que R es un grupo protector de carboxilo que no es éster metílico;

el compuesto de la reivindicación 4 en una muestra que comprende el compuesto de la reivindicación 4 y el compuesto de fórmula II

Fórmula II

en la que R es un grupo protector de carboxilo; o el compuesto de la reivindicación 16 en una muestra que comprende el compuesto de la reivindicación 16 y el compuesto de fórmula III

Fórmula III

en la que M es H o un catión metálico,

que comprende las etapas de:

a) determinar por HPLC o TLC el tiempo de retención correspondiente al compuesto de la reivindicación 1, 4 ó 16, respectivamente, en un marcador de referencia que comprende el compuesto de la reivindicación 1, 4 ó 16, respectivamente;

b) determinar por HPLC o TLC el tiempo de retención correspondiente al compuesto de la reivindicación 1, 4 ó 16, respectivamente, e una muestra que comprende los compuestos de la reivindicación 1 y fórmula I, los compuestos de la reivindicación 6 y la fórmula II, o los compuestos de la reivindicación 16 y la fórmula III, respectivamente; y c) determinar la presencia del compuesto de la reivindicación 1, 4 ó 16, respectivamente, en la muestra,

comparando el tiempo de retención de la etapa (a) con el tiempo de retención de la etapa (b) .

23. Un procedimiento de realización de HPLC que comprende las etapas de:

a) combinar una muestra que contiene el compuesto de fórmula I

Fórmula I

en la que R es un grupo protector de carboxilo que no es éster metílico, con una mezcla de acetonitrilo y agua en una proporción de 1:1 para obtener una solución; b) inyectar la solución en una columna 100 x 4, 6 mm BDS Hypersil C-18 (o similar) , que se mantiene a una temperatura de aproximadamente 25 ºC; c) eluir gradualmente la muestra de la columna usando una mezcla de tampón acetonitrilo a una proporción de 3:2 25 en volumen, y acetonitrilo y una mezcla de tampón:acetonitrilo:etanol a una proporción de 2:9:9 como eluyente; y d) medir la cantidad del compuesto de éter de fórmula II

Éter de Fórmula II

en la muestra con un detector UV.

24. El procedimiento de la reivindicación 23, en el que la medición de la etapa d) se realiza a una longitud de onda de 243 nm.

25. Un procedimiento para preparar Rosuvastatina o sales de la misma que tiene de aproximadamente el 0, 02% a aproximadamente el 0, 2% de área según HPLC del compuesto de la reivindicación 16, que comprende las etapas de:

a) obtener una o más muestras de uno o más lotes del compuesto de fórmula I

10 Fórmula I

en la que R es un grupo protector de carboxilo que no es éster metílico; b) medir el nivel del compuesto de la reivindicación 1 en cada una de las muestras; c) seleccionar un lote de la etapa a) que tenga un nivel del compuesto de la reivindicación 1 de aproximadamente 0, 02% a aproximadamente el 0, 2% de área según HPLC, basado en la medición de las

muestras de los lotes; y d) preparar Rosuvastatina que tenga de aproximadamente el 0, 02% a aproximadamente el 0, 2% de área según HPLC del compuesto de la reivindicación 16 usando el lote seleccionado.

26. Un procedimiento para preparar Rosuvastatina que tenga de aproximadamente el 0, 02% a aproximadamente el 0, 2% de área según HPLC del compuesto de la reivindicación 16, que comprende las etapas de:

a) obtener una o más muestras de uno o más lotes del compuesto de fórmula II

Fórmula II

en la que R es un grupo protector de carboxilo; b) medir el nivel del compuesto de la reivindicación 4 en cada una de las muestras; c) seleccionar un lote de la etapa a) que tenga un nivel del compuesto de la reivindicación 4 de aproximadamente

0, 02% a aproximadamente el 0, 2% de área según HPLC, basado en la medición de las muestras de los lotes; y d) preparar Rosuvastatina que tenga de aproximadamente el 0, 02% a aproximadamente el 0, 2% de área según HPLC del compuesto de la reivindicación 16 usando el lote seleccionado.

27. El procedimiento de la reivindicación 26, en el que cuando el nivel medido en la etapa b) es superior a de

aproximadamente 0, 02% a aproximadamente el 0, 2% de área según HPLC, el procedimiento comprende adicionalmente la etapa de realizar el procedimiento de la reivindicación 8.

28. Un procedimiento para preparar una Formulación farmacéutica que comprende Rosuvastatina que tiene de aproximadamente el 0, 02% a aproximadamente el 0, 2% de área según HPLC del compuesto de la reivindicación 16, que comprende las etapas de:

a) obtener una o más muestras de uno o más lotes de Rosuvastatina; b) medir el nivel del compuesto de la reivindicación 16 en cada una de las muestras; c) seleccionar un lote de Rosuvastatina que tenga un nivel del compuesto de la reivindicación 16 de

aproximadamente 0, 02% a aproximadamente el 0, 2% de área según HPLC, basado en la medición de las muestras de los lotes; y

d) preparar una Formulación que comprenda Rosuvastatina que tenga de aproximadamente el 0, 02% a aproximadamente el 0, 2% de área según HPLC del compuesto de la reivindicación 16 usando el lote seleccionado.

29. Uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 16 como un patrón de referencia o un marcador de referencia.