Un procedimiento para resolver (R,S)-tetrahidropapaverina (THP) (I) con un ácido arilpropiónico ópticamente activo,

opcionalmente en mezcla con otro ácido ópticamente activo o con un ácido inorgánico, en un sistema disolvente adecuado.

Procedimiento para resolver derivados de isoquinoleína.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para resolver tetrahidropapaverina racémica (I) , más en particular a un procedimiento para resolver tetrahidropapaverina racémica (I) con ácidos arilpropiónicos ópticamente activos.

10 Estado de la técnica

El compuesto (±) -1-[ (3, 4-dimetoxifenil) metil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-6, 7-dimetoxiisoquinoleína, conocido comúnmente como tetrahidropapaverina o (R, S) -THP, de fórmula (I)

es un intermedio útil para la síntesis de compuestos farmacéuticos, que incluyen, por ejemplo, el besilato de atracurio de fórmula un conocido relajante muscular, utilizado en anestesia general y en la miastenia grave. El atracurio se comercializa como una mezcla y, preferiblemente, en forma del isómero individual más potente 1R, 1'R, 2R, 2'R, conocido como cis-atracurio, de fórmula El cis-atracurio se puede preparar por aislamiento desde mezclas de isómeros 1R, 1'R cis y trans de atracurio, obtenidas a su vez por reacción de (R) -tetrahidropapaverina o (R) -THP, de fórmula (Ia)

con 1, 5-pentametilendiacrilato, tal como se describe, por ejemplo, en el documento US5453510 (Burroughs Wellcome) .

En la bibliografía son conocidos diversos procedimientos para preparar (R) -THP (Ia) , y entre ellos, en particular, algunos métodos basados en la resolución de (R, S) -THP (1) por reacción con ácidos ópticamente activos, posterior separación de los compuestos diastereoisómeros resultantes y obtención final de (R) -ó (S) -THP (Ia ó Ib) .

Por ejemplo, el documento CN101037411 (Nanjing University) describe un método bastante complicado para la resolución de (R, S) -THP (I) que consiste en precipitar el isómero (S) -THP (lb) como compuesto con L-aminoácidos y tratar las aguas madres enriquecidas en (R) -THP (la) para una posterior resolución con diferentes agentes de resolución, tales como ácidos alfa-fenoxipropiónicos o D-aminoácidos. El documento CN1634892 (Xuzhou Nhwa Pharm.) describe la preparación de (R) -THP (la) por resolución de la mezcla racémica con N-acil-D-aminoácidos (no naturales) , es decir, con agentes caros y no fácilmente disponibles.

El artículo publicado en J. Chem. Soc. Trans. (1898) , 73, 902-905 divulga la resolución de THP (I) con ácido (+) -alfa-bromocanfosulfónico, un agente con escasa aplicabilidad industrial, ya que es poco estable, irritante y muy caro, y además divulga un intento fallido de resolución con ácido tartárico.

El documento US5453510 (Burroughs Wellcome) describe la resolución de (R, S) -THP (I) por salificación con N-acetil-L-leucina: en este caso el isómero (R) -THP (Ia) deseado permanece en solución, por lo que se requieren ulteriores pasos engorrosos para recuperarlo.

El documento US6015903 (BASF) describe el uso de ácido (+) ó (-) -2- (2, 4-diclorofenoxi) -propiónico como agente de resolución para la (R, S) -THP (I) , con obtención de (+) -THP, que corresponde a (R) -THP (Ia) , con un exceso enantiomérico (e.e.) de aproximadamente 90 a 99%. Sin embargo, el método no parece especialmente atractivo para preparar intermedios para uso farmacéutico, ya que el agente de resolución es un herbicida, potencialmente tóxico en el proceso y también en el producto terminado, incluso aunque esté presente sólo en trazas.

El documento EP181055 (Wellcome) describe la resolución de 5'-metoxilaudanosina con ácido (+) -dibenzoiltartárico, mientras que el documento EP866394 (Knorr-Bremse) divulga una separación similar de diastereoisómeros de tetrahidrodibenzoisoquinoleínas con ácido D-toluiltartárico: ambos métodos utilizan un sustrato distinto de la (R, S) -THP (I) y agentes de resolución con una configuración no natural, difíciles de preparar y caros.

El documento WO2007/091753 (Chong Kun Dang Pharm.) divulga la resolución de (R, S) -THP (I) con (S) -ó (R) -fenilglicina, con buen exceso enantiomérico, pero obtenida por enfriamiento a bajas temperaturas (-20/-30º C) en el paso de cristalización.

El documento WO2006/013581 (Matrix Laboratories) divulga la resolución de ácidos orgánicos racémicos con sertralina o su isómero quiral.

Los métodos descritos en la bibliografía utilizan generalmente cantidades equimolares de agentes de resolución. Los autores de la presente invención han encontrado, sorprendentemente, un procedimiento para resolver (R, S) -THP (I) particularmente simple y ventajoso desde el punto de vista industrial, que permite obtener (R) -THP (Ia) a temperatura ambiente, con elevado e.e. y muy buenos rendimientos, utilizando agentes de resolución baratos y fácilmente disponibles, particularmente adecuados para el uso en el sector farmacéutico, en cantidad inferior a la descrita en la bibliografía.

Descripción general de la invención

Por tanto, es objeto de la presente invención un procedimiento para resolver (R, S) -THP (I) con un ácido arilpropiónico ópticamente activo, opcionalmente en mezcla con otro ácido ópticamente activo o con un ácido inorgánico, en un sistema disolvente adecuado.

Descripción detallada de la invención

El procedimiento objeto de la presente invención permite la resolución de (R, S) -THP (I) utilizando un ácido arilpropiónico ópticamente activo en calidad de agente de resolución en un sistema disolvente adecuado.

El ácido arilpropiónico ópticamente activo se puede utilizar solo o en mezcla con otro ácido ópticamente activo o con un ácido inorgánico.

El procedimiento de resolución objeto de la presente invención comprende los pasos siguientes:

a) poner en contacto (R, S) -THP (I) con el ácido arilpropiónico ópticamente activo, opcionalmente en mezcla con otro ácido ópticamente activo o con un ácido inorgánico, en un sistema disolvente adecuado, b) separar el compuesto diastereoisómero de (R) -THP precipitado de la mezcla, c) recuperar (R) -THP (Ia) del diastereoisómero separado, y/u opcionalmente d) recuperar (S) -THP (Ib) de las aguas madres.

En el presente contexto, el término "ácido arilpropiónico" significa un derivado del ácido propiónico que porta en posición a ó º un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido.

Son ejemplos específicos de ácidos arilpropiónicos ópticamente activos adecuados como agentes de resolución en el procedimiento objeto de la presente invención los ácidos arilpropiónicos farmacéuticamente aceptables tales como (S) -naproxeno, (S) -ibuprofeno, (S) -flurbiprofeno, y ácido (S) -trópico.

El ácido arilpropiónico ópticamente activo preferido es (S) -naproxeno o ácido (+) - (S) -2- (6-metoxinaftalen-2-il) propiónico, un conocido fármaco antiinflamatorio (número 6504 de Merck Index, edición 1996) de fórmula (II)

denominado en lo sucesivo (S) -naproxeno (II) en la presente memoria.

Son ejemplos específicos de ácidos ópticamente activos que pueden ser utilizados opcionalmente junto con el ácido arilpropiónico ópticamente activo en el procedimiento de resolución de la invención el ácido (R) -mandélico, ácido (S) -O-acetilmandélico, ácido L-fenil-láctico, ácido (R) -y (S) -metoxifenilacético, ácido (S) -fenilpropiónico, ácido (R) -y (S) -trópico; siendo preferido el ácido (R) -mandélico.

Cuando el ácido de resolución se utiliza en mezcla con un ácido inorgánico, son ácidos inorgánicos preferidos los haluros de hidrógeno acuosos, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, siendo particularmente preferido el ácido clorhídrico.

En el paso a) del presente procedimiento se ponen en contacto (R, S) -THP y el agente de resolución, en solución en un sistema disolvente adecuado y en concentraciones adecuadas.

Se puede utilizar directamente (R, S) -THP (I) como base libre o bien puede ser previamente liberada desde una de sus sales, por ejemplo hidrocloruro de THP (I) , según procedimientos conocidos.

De manera similar, el ácido arilpropiónico ópticamente activo, así como el ácido ópticamente activo opcional, pueden ser utilizados directamente como ácidos libres o bien se pueden liberar previamente de sus sales, muy comúnmente de sus sales sódicas respectivas, según procedimientos conocidos.

La (R, S) -THP (I) de partida puede ser una mezcla racémica, en la cual la relación enantiomérica (R) : (S) se sitúa en torno a 1:1, o bien una mezcla en la cual... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para resolver (R, S) -tetrahidropapaverina (THP) (I) con un ácido arilpropiónico ópticamente activo, opcionalmente en mezcla con otro ácido ópticamente activo o con un ácido inorgánico, en un sistema disolvente adecuado.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1 que comprende los pasos siguientes:

a) poner en contacto (R, S) -THP (I) con el ácido arilpropiónico ópticamente activo, opcionalmente en mezcla con otro ácido ópticamente activo o con un ácido inorgánico, en un sistema disolvente adecuado, b) separar el compuesto diastereoisómero de (R) -THP precipitado de la mezcla, c) recuperar (R) -THP (Ia) del diastereoisómero separado, y/u opcionalmente d) recuperar (S) -THP (Ib) de las aguas madres.

3. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el ácido arilpropiónico ópticamente activo está seleccionado entre (S) -naproxeno, (S) -ibuprofeno, (S) -flurbiprofeno, y ácido (S) -trópico.

4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el ácido arilpropiónico ópticamente activo es (S) -naproxeno.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4 que comprende los pasos siguientes:

a') poner en contacto (R, S) -THP (I) con (S) -naproxeno (II) en disolución en un sistema disolvente adecuado, b') separar el compuesto diastereoisómero (R) -THP· (S) -naproxeno (IIIa) precipitado de la mezcla, c') recuperar (R) -THP (Ia) del diastereoisómero (IIIa) separado.

6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el ácido ópticamente activo adicional está seleccionado entre ácido (R) -mandélico, ácido (S) -O-acetilmandélico, ácido L-fenil-láctico, ácido (R) -y (S) -metoxifenilacético, ácido (S) -fenilpropiónico, ácido (R) -y (S) -trópico, preferiblemente ácido (R) -mandélico.

7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en donde el ácido inorgánico es un haluro de hidrógeno acuoso, preferiblemente ácido clorhídrico, o ácido sulfúrico o ácido fosfórico.

8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el sistema disolvente está seleccionado entre cetonas, alcoholes inferiores, hidrocarburos aromáticos y mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia de agua.

9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el sistema disolvente está seleccionado entre acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, metanol, etanol, isopropanol, tolueno y mezclas de los mismos.

10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el disolvente se utiliza en una relación volumen/peso con respecto a la (R, S) -THP (I) de partida de 2:1 a 15:1.

11. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el ácido arilpropiónico ópticamente activo se utiliza en una proporción de equivalentes de 0, 3:1 a 1:1 con respecto a (R, S) -THP (I) , preferiblemente de 0, 35:1 a 0, 8:1, más preferiblemente de 0, 40:1 a 0, 65:1.

12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el diastereoisómero separado se purifica adicionalmente a través de una o más cristalizaciones del compuesto como tal antes de recuperar (R) -THP (Ia) .

13. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende además la salificación de (R) -THP (Ia) ó (S) -THP (Ib) , preferiblemente en forma de hidrocloruro.

14. Los compuestos (R) -THP· (S) -naproxeno y (S) -THP· (S) -naproxeno 15. Un procedimiento para preparar cis-atracurio que comprende la preparación de (R) -THP mediante resolución con un ácido arilpropiónico ópticamente activo, opcionalmente en mezcla con otro ácido ópticamente activo o con un ácido inorgánico.