Un compuesto de la siguiente formula general (I). **Fórmula** en donde R1 designa hidrogeno;

OH; CN; trifluorometilo; NH2; NHCN; NHCOCH3; NHCOCH2CH3; NHCHO; NHCOOCH3; aminoalquilo (C1-C6); aminodialquilo (C1-C3); alcoxi (C1-C6); alquilo (C1-C6); carbonil-R9 en donde R9 designa hidrogeno; alquilo (C1-C6); alcoxi (C1-C6); alquil-(C1-C6)-R10; alcoxi-(C1-C6)-R10; aminoalquil-(C1-C6)-R10 y aminodialquil-(C1-C3)-R10 en donde R10 designa al menos un OMe, OEt, OPr, OIsopropilo, OH, CN, NH2, grupos ester con alquilo (C1-C3), grupos carbonato con alquilo (C1-C3); 10 R2 designa (cuando R3, R4 forma un grupo carbonilo): hidrogeno, alquilo (C1-C6), CH2CH2N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCN, NHCOCH3, NHCOCH2CH3, NHCHO, NHCOOCH3; R2 designa (cuando R3=R4=H): hidrogeno, alquilo (C1-C6), CN, CHO, COOCH3, COOCH2CH3, COCH3; R3 y R4 designan hidrogeno o R3 y R4 considerados juntos forman un grupo carbonilo; R6 designa hidrogeno, o R6 y R7 considerados juntos forman un grupo metilendioxi o un grupo etilendioxi; R7 designa Me, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C2) parcial o totalmente fluorado, OCF3; trifluorometilo; SMe; SEt o R7 y R8 considerados juntos forman un grupo metilendioxi o un grupo etilendioxi; si R8 es OH u OX, R7 puede ser hidrogeno; R8 designa hidrogeno, alquilo (C1-C4), OH, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C2) parcial o totalmente fluorado, OCF3, trifluorometilo, halogeno u OX; R3' y R5' de forma independiente designan OH, Me, Et, OMe, OMe parcial o totalmente fluorado, OCF3, trifluorometilo o halogeno; U designa N o CR2', en donde R2' denota hidrogeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo o halogeno; V designa N o CR4', en donde R4' denota hidrogeno, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C4) parcial o totalmente fluorado, alquilo (C1-C6), OH, trifluorometilo, halogeno u OX; W designa N o CR6', en donde R6' denota hidrogeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo o halogeno; en donde OX se selecciona entre fosfato, ester, carbonato y/o poli(etilen glicoles) ligados; y sales farmaceuticamente aceptables del compuesto de formula general (I); siempre que cuando: R1 sea H, R2 y R7 sean Me, R8 y R4' sean H, R5' debe ser diferente de F o Cl; o R1, R2 y R7 sean Me, R8 y R4' sean H, R5' debe ser distinto de F; o R1 sea H, R2 y R7 sean Me, R8 sea H y R4' sea F, R5' debe ser distinto de F

40

45

50

55

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos capaces de regular a la baja o inhibir la expresión o la función del receptor de factor de crecimiento 1 de tipo insulina (IGF-1R, del inglés “insulin-like growth factor-1 receptor”). La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas del mismo. También se consideran métodos para regular a la baja o inhibir la expresión o la función de IGF-1R con el fin de prevenir y/o tratar cáncer y otros crecimientos celulares anormales, y trastornos metabólicos y de proliferación de vasos sanguíneos, en los que se observe una expresión incontrolada de dicho receptor.

Antecedentes de la técnica

El receptor de factor de crecimiento de tipo insulina (IGR-1R) es uno de los 58 receptores de tirosina quinasa transmembrana que están presentes en los humanos [Revisión: Structure and function of the Type 1 insuline-like growth factor receptor. T.E. Adams y col., Cell. Mol. Life Sci. 57 (2000) 1050-1093; Insuline-Like Growth Factors. Kluwer Academic/Plenum Publishers (2003). Editores: LeRoith, D., Zumkeller, W. y Baxter, R.C.]. Las evidencias y los estudios con células que carecen del receptor de IGF-1 han demostrado que es necesario para un crecimiento óptimo, pero que no es una condición absoluta para el crecimiento [Baserga y col., Biochim. Biophys. Acta 1332 (1997) 105-126]. Una expresión del receptor de IGF-1 protege las células frente a la apoptosis y parece ser el requisito para establecer y mantener el fenotipo transformado tanto in vitro como in vivo [R. Baserga y col. Biochim. Biophys. Acta 1332 (1997) 105-126]. Varios estudios in vitro e in vivo han demostrado que la inhibición de la expresión o de la función del receptor de IGF-1 invierte el fenotipo transformado e inhibe el crecimiento de células tumorales. Las técnicas usadas en estos estudios incluyen anticuerpos neutralizantes [Kalebic y col. Cancer Res. 54 (1994) 5531-5534; Arteaga, C.L. y col. Cancer Res. 49 (1989) 6237-6241; De Leon, D.D. y col. Growth Factors 6 (1992) 327-336], oligonucleótidos antisentido [Resnicoff y col. Cancer Res. 54 (1994) 2218-2222; Andrews, D.W. y col. J. Clin. Oncol. 19 (2001) 2189-2200; White, P.J. y col. Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 10 (2000) 195-203], mutantes negativos dominantes [D'Ambrosio y col. Cancer Res. 56 (1996) 4013-4020; Prager, D. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 (1994) 2181-2185; Reiss, K. y col. Clin. Cancer Res. 4 (1998) 2647-2655], oligonucleótidos formadores de hélice triple [Rinninsland y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997) 5854-5859], ARNm antisentido [Nakamura y col. Cancer Res. 60 (2000) 760-765] e interferencia de ARN usando un ARN de doble cadena [V.M. Macaulay y col. WO-A-03/100059].

Se ha demostrado que el uso de oligonucleótidos antisentido para inhibir la expresión de receptor de IGF-1 en queratinocitos invierte la hiperproliferación epidermal en lesiones de soriasis [C.J. Wraight y col. Nat. Biotechnol. 18 (2000) 521-526].

La regulación a la baja del receptor de IGF-1 posiblemente también podría tener un efecto beneficioso con respecto a enfermedades tales como la retinopatía diabética [L.K. Shawer y col. DDT 2 (1997) 50-63] así como la aterosclerosis, la restinosis [A. Bayes-Genis y col., Circ. Res. 86 (2000) 125-130] y la artritis reumatoide [J. Pritchard y col. J. Immunol. 173 (2004) 3564-3569].

El sistema de receptor de IGF-1 es considerado como una diana atractiva para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que son dependientes de la expresión o de la sobre-expresión del receptor de IGF-1 para su proliferación [L. Long y col. Cancer Research 55 (1995) 1006-1009, R. Baserga TIBTECH 14 (1996) 150-152; R. Baserga y col. Endocrine 7 (Agosto 1997) 99-102; V.M. Macaulay y col. Annals of Oncogene 20 (2001) 4029-4040;

A.J. Salisbury y col. Horm. Metab. Res. 35 (2003) 843-849; Mitsiades, C.S. y col. Cancer Cell 5 (2004) 221-230].

Se ha reivindicado que una serie de sustancias, denominadas tirfostinas, regulan a la baja o inhiben la expresión del receptor de IGF-1 [M. Parrizas y col. Endocrinology 138 (1997) 1427-1433; G. Blum y col. Biochemistry 39 (2000) 15705-15712; G. Blum y col. J. Biol. Chem. 278 (2003) 40442-40454]. La desventaja de las tirfostinas es su baja actividad en sistemas celulares y que dan lugar a reacciones cruzadas con el receptor de insulina.

Se ha demostrado que el tamoxifeno, a una elevada concentración, tiene la capacidad de regular a la baja o de inhibir la fosforilación de tirosina de la subunidad º del IGF-1R, bloqueando con ello la señalización en dirección 3'

[L. Kanter-Lewensohn y col. Mol. Cell. Endocrinology 165 (2000) 131-137].

En la Patente de EE.UU. Nº 6.337.338 B1, se describe una serie de sustancias de heteroaril-aril urea como antagonistas del receptor de IGF-1. En estudios de inhibición de crecimiento celular sobre líneas celulares MCF-7 y MCF-10 las sustancias mostraron actividades bajas.

En la solicitud de patente WO 02/102804 A1 se demuestra que la podofilotoxina, la desoxipodofilotoxina, la picropodofilina y la desoxipicropodofilina son inhibidores selectivos y eficaces del receptor de IGF-1. Se ha demostrado previamente [A. Akahori y col. Chem. Pharm. Bull. 20 (1972) 1150-1155] que la desoxipicropodofilina es superior a la desoxipodofilotoxina para retrasar la muerte de ratones inoculados con leucemia linfática L1210. Sin

embargo, no se propuso ningún mecanismo de acción.

En la solicitud de patente WO 02/102805 A1 se demuestra que también la acetilpodofilotoxina, la epipodofilotoxina, la podofilotoxona y la 4'-dimetilpodofilotoxina son potentes inhibidores de la fosforilación de IGF-1R.

En dos solicitudes de patente (WO 03/048133 A1 y WO 02/092599 A1) se describen una serie de derivados de pirimidina como moduladores del receptor de IGF-1. Sin embargo, estos derivados de pirimidina han demostrado una baja actividad en la regulación a la baja de IGF-1R.

El documento WO 01/32624 (DU PONT PHARM CO) describe compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos con 4-fenilo. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de varios trastornos neurológicos y siquiátricos (por ejemplo, ADHD) mediante el bloqueo de la captación de norepinefrina, dopamina y serotonina.

El documento WO 2004/054996 (AXELAR AB) se refiere a compuestos que pertenecen al grupo de 1-feniltetrahidronaftalenos sustituidos y al uso de los mismos como inhibidores del receptor de factor de crecimiento 1 de tipo insulina. Dichos compuestos pueden usarse para el tratamiento de enfermedades dependientes de IGF-1R, tales como el cáncer, la soriasis, la arteriosclerosis y la acromegalia.

El documento WO 02/102804 (KAROLINSKA INNOVATIONS AB) se refiere al uso de cicloglicanos específicos, en donde los átomos de carbono de las posiciones 9 y 9' tienen configuración cis, para la inhibición del receptor de factor de crecimiento 1 de tipo insulina. Dichos compuestos pueden usarse para el tratamiento de enfermedades dependientes de IGF-1R, tales como el cáncer, la soriasis, la arteriosclerosis y la acromegalia. Un compuesto preferido es la picropodofinilina.

China Raju B y col. (“Quinone methide initiated cyclization reaction: synthesis of 4-aryl-1,2,3,4tetrahydroisoquinolines” TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 45, nº 40, 27 de septiembre de 2004, páginas 7487-7489, XP004561736 ISSN: 0040-4039) describen la síntesis de 4-aril-1,2,3,4tetrahidroisoquinolinas con rendimientos muy buenos mediante la generación in situ de metiluros de p-quinona que dan como resultado la formación de un nuevo enlace C-C.

El documento EP-A-1 113 007 (PFIZER) se refiere a compuestos de tetrahidroisoquinolina que son agonistas y antagonistas de estrógeno, y a los usos farmacéuticos de los mismos. Dichos compuestos son útiles para el tratamiento o la prevención de la obesidad, el cáncer de pecho, la osteoporosis, la endometriosis, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad prostática, y otros similares.

El documento PCT/CH2004/000147 (Analytecon S.A.) proporciona nuevos compuestos heterocíclicos con una actividad de regulación a la baja de IGF-1R sorprendentemente mejorada.

Sin embargo, existe la necesidad de obtener compuestos que regulen a la baja IGF-1R como alternativas a los descritos en el documento PCT/CH2004/000147 y en cualquier otro sitio con, por ejemplo, una mejor solubilidad en agua, así como diferentes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula general (I).

**(Ver fórmula)**

en donde R1 designa hidrógeno; OH; CN; trifluorometilo; NH2; NHCN; NHCOCH3; NHCOCH2CH3; NHCHO; NHCOOCH3; aminoalquilo (C1-C6); aminodialquilo (C1-C3); alcoxi (C1-C6); alquilo (C1-C6); carbonil-R9 en donde R9 designa hidrógeno; alquilo (C1-C6); alcoxi (C1-C6); alquil-(C1-C6)-R10; alcoxi-(C1-C6)-R10; aminoalquil-(C1-C6)-R10 y aminodialquil-(C1-C3)-R10 en donde R10 designa al menos un OMe, OEt, OPr, OIsopropilo, OH, CN, NH2, grupos éster con alquilo (C1-C3), grupos carbonato con alquilo (C1-C3); R2 designa (cuando R3, R4 forma un grupo carbonilo): hidrógeno, alquilo (C1-C6), CH2CH2N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCN, NHCOCH3, NHCOCH2CH3, NHCHO, NHCOOCH3;

R2 designa (cuando R3=R4=H): hidrógeno, alquilo (C1-C6), CN, CHO, COOCH3, COOCH2CH3, COCH3;

R3 y R4 designan hidrógeno ó R3 y R4 considerados juntos forman un grupo carbonilo; R6 designa hidrógeno, ó R6 y R7 considerados juntos forman un grupo metilendioxi o un grupo etilendioxi; R7 designa Me, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C2) parcial o totalmente fluorado, OCF3; trifluorometilo; SMe; SEt o R7 y R8 considerados juntos forman un grupo metilendioxi o un grupo etilendioxi; si R8 es OH u OX, R7 puede ser hidrógeno; R8 designa hidrógeno, alquilo (C1-C4), OH, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C2) parcial o totalmente fluorado, OCF3,

trifluorometilo, halógeno u OX; R3' y R5' de forma independiente designan OH, Me, Et, OMe, OMe parcial o totalmente fluorado, OCF3, trifluorometilo o halógeno; U designa N o CR2', en donde R2' denota hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo o halógeno; V designa N o CR4', en donde R4' denota hidrógeno, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C4) parcial o totalmente fluorado,

alquilo (C1-C6), OH, trifluorometilo, halógeno u OX; W designa N o CR6', en donde R6' denota hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometilo o halógeno; en donde OX se selecciona entre fosfato, éster, carbonato y/o poli(etilen glicoles) ligados; y sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula general (I); siempre que cuando: R1 sea H, R2 y R7 sean Me, R8 y R4' sean H, R5' debe ser diferente de F ó Cl; o

R1, R2 y R7 sean Me, R8 y R4' sean H, R5' debe ser distinto de F; o

40

R1 sea H, R2 y R7 sean Me, R8 sea H y R4' sea F, R5' debe ser distinto de F.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 y R4 considerados juntos forman un grupo carbonilo.

3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 designa hidrógeno o alquilo (C1-C6) y R2 designa hidrógeno; alquilo (C1-C6); CH2CH2N (CH3)2; NH2; NHCH3; N (CH3)2; NHCN; NHCOCH3; NHCOCH2CH3; NHCHO ó NHCOOCH3.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R7 designa OMe, OCHF2 u OEt.

5. El compuesto de acuerdo con la cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R8 designa OH; OMe; halógeno u OX.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R7 designa OMe, OCHF2 u OEt y R8 designa OH; OMe; halógeno u OX.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3' y R5' designa de forma independiente cloro; bromo; Me; OCHF2 u OMe.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3' y R5' son idénticos.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R3' y R5' designan cloro o bromo u OCHF2.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que U y W designan CH y V designa CR4'.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R4' designa hidrógeno; cloro; bromo; Me; OMe; OCHF2 u OX.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R3', R4' y R5' designan OMe; o R3' designa cloro y R4' y R5' designan OMe; o R4' designa hidrógeno y R3' y R5' designan ambos cloro y bromo u OCHF2.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que es el enantiómero 4-(R) o 4-(S).

14. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13, del cual se producen sales farmacéuticamente aceptables a partir de compuestos ácidos inorgánicos u orgánicos, o de compuestos alcalinos inorgánicos u orgánicos.

15. El compuesto tal cual se ha definido en las reivindicaciones 1 a 14, para su uso como medicamento.

16. El uso del compuesto tal cual se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad en la que la regulación a la baja o la inhibición de la expresión o de la función del receptor de IGF-1 es beneficiosa.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la enfermedad se selecciona entre enfermedades de proliferación celular tales como el cáncer, la aterosclerosis, la restenosis, enfermedades inflamatorias tales como la soriasis, enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide, y rechazo a trasplante.

18. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. Artículos que contienen el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y un agente quimioterapéutico, en forma de combinación para la administración simultánea, separada o sucesiva en la terapia de una enfermedad en la que la regulación a la baja o la inhibición de la expresión o de la función del receptor de IGF-1 es beneficiosa.

20. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, como una herramienta farmacológica en el desarrollo y la estandarización de sistemas de ensayo in vitro para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio.