Un compuesto de fórmula: **Fórmula**

donde ambos grupos X4 son Cl o ambos grupos X4 son Br.

Profarmacos Alquilantes de Fosforamidato

Antecedentes de la Invención

Campo de la Invención

La presente invencion proporciona composiciones para el tratamiento del cancer y otras condiciones de enfermedad hiperproliferativas con profarmacos alquilantes de fosforamidato. La presente invencion se refiere generalmente a los campos de la quimica, la biologia, la biologia molecular, la farmacologia, y la medicina.

Descripción de la Técnica Relacionada

Los agentes alquilantes (UalquilantesU o UmostazasU) utilizados en la quimioterapia contra el cancer abarcan un grupo diverso de agentes quimicos que tienen la capacidad de alquilar macromoleculas biologicamente vitales tales como ADN en condiciones fisiologicas (vease Hardman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2001, 13891399, McGraw-Hill, New York, USA) . Se postula que la alquilacion de ADN es un mecanismo importante en la actividad antitumoral de los alquilantes. Los alquilantes quimioterapeuticos actuan como electrofilos fuertes, por ejemplo, a traves de la formacion de intermedios de onio estabilizados por heteroatomos contiguos tales como una aziridina o un cation aziridinio. Los alquilantes basados en fosforamidato utilizados en la terapia contra el cancer, tales como la Ciclofosfamida y la Ifosfamida, son una subclase importante de alquilantes quimioterapeuticos. La Ciclofosfamida y la Ifosfamida son activados cada uno en el higado y el alquilante activo liberado alquila radicales nucleofilicos tales como ADN en el interior de celulas tumorales para actuar como un agente quimioterapeutico. Si los alquilantes activos se liberan fuera del tumor, el ADN y otros radicales nucleofilicos tales como los grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol de biomoleculas de celulas no cancerosas sanas, se pueden alquilar. Tal alquilacion de celulas sanas puede dar como resultado eventos toxicos no deseados en los pacientes (vease Hardman et al., supra) .

Ciclofosfamida Ifosfamida Permanece la necesidad de nuevos alquilantes basados en fosforamidato que se puedan utilizar para tratar el cancer u otras condiciones de enfermedad hiperproliferativas, preferiblemente compuestos menos toxicos para las celulas normales. La presente invencion satisface estas necesidades y proporciona profarmacos alquilantes de fosforamidato novedosos utiles en terapia, como se resume en la siguiente seccion.

Breve Resumen de la Invención

La presente invencion proporciona un compuesto de formula:

donde ambos grupos N4 son Cl o ambos grupos N4 son Br. En particular, la invencion proporciona los compuestos 25 y 36 que tienen las siguientes formulas:

En un aspecto, la presente invencion proporciona los alquilantes de fosforamidato novedosos anteriores para su uso en el tratamiento del cancer.

En un aspecto, la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica que comprende los profarmacos alquilantes de fosforamidato de la invencion y un excipiente, portador, o diluyente farmaceuticamente aceptable.

Los profarmacos se pu eden ut ilizar en e l t ratamiento del ca ncer mediante l a administracion d e una c antidad terapeuticamente eficaz a un paciente que necesite tal terapia. En una realizacion, el cancer tratado es resistente a terapia de primera linea, segunda linea, o tercera linea, o es un cancer recurrente. En otra realizacion, el cancer tratado es un cancer metastasico. En otra realizacion, el profarmaco alquilante de fosforamidato de la invencion se administra combinado con al menos otro agente anticanceroso.

Breve Descripción de los Dibujos

La Figura 1 demuestra el efecto del Compuesto 25 (50 mg/kg) sobre el crecimiento tumoral en el modelo de raton con xenoinjerto H460.

La Figura 2 demuestra el efecto del Compuesto 25 (100 mg/kg) sobre el crecimiento tumoral en el modelo de raton con xenoinjerto H460.

La Figura 3 dem uestra el ef ecto del Compuesto 25 (150 mg/kg) dosificado combinado con CDDP sobre el crecimiento tumoral en el modelo de raton con xenoinjerto H460.

La Figura 4 demuestra el efecto del Compuesto 25 dosificado combinado con CDDP sobre el crecimiento tumoral en el modelo de raton con xenoinjerto H460.

Las Figuras 5, 6 y 7 demuestran el efecto del Compuesto 25 combinado con Gemcitabina sobre el crecimiento tumoral en ratones atimicos que portaban tumores derivados de celulas de cancer pancreatico humano de tipo MiaPaca2 (vease el Ejemplo 34) .

Descripción Detallada de la Invención

La descripciondetallada de los diferentes aspectosylas realizaciones de lapresente invencion se organiza como sigue: la Seccion I proporciona definicionesutiles; la Seccion IIdescribe los compuestos de la invencion y los metodos para el aborarlos; la Seccion III describe metodos de t ratamiento, terapias, a dministraciones, y formulaciones, que empleanlos compuestos de la invencion solos o combinados; y la Seccion IV proporciona ejemplos de metodos sinteticos y analisis biologicos para los compuestos de la invencion. Esta descripcion detallada se organiza en secciones solo para conveniencia del lector, y la descripcion encontrada en cualquier seccion es aplicable a cualquier aspecto de la invencion.

I. Definiciones

Las siguientes definiciones se proporcionan para ayudar al lector. A no ser que se defina de otro modo, se pretende que todos los terminos de la tecnica, notaciones y otros terminos o terminologia cientificos o medicos utilizados en la presente memoria tengan los significados interpretados habitualmente por los expertos en las tecnicas quimicas y medicas. En algunos casos, los terminos con los significados interpretados habitualmente se definen en la presente memoria como aclaracion y/o como referencia inmediata, y no se debe considerar necesariamente que la inclusion de tales definiciones en la presente memoria represente una diferenciasustancial con la definicion del termino interpretada generalmente en la tecnica.

Segun se utiliza en la presente memoria, UunU o UunaU significa Ual menos uno o unaU o Uuno o una o masU.

UAlquilanteU significa un radical reactivo susceptible de formar un enlace alquilico covalente con macromoleculas a traves de una reaccion electrofilica con un nucleofilo en la macromolecula. UAlquilante de fosforamidatoU significa un alquilante para el que esta pr esente un el ectrofilo de azi ridina o azi ridinio o generado mediante ci clacion intramolecular.

Los compuestos de la presente invencion pueden contener tambien proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno mas de los atomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden radiomarcar con isotopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (H3) o carbono 14 (C14) . Se pretende que todas las variaciones isotopicas de los compuestos de la presente invencion, sean radioactivas o no, esten incluidas dentro del alcance de la presente invencion.

Se pretende que el termino Usalesfarmaceuticamente aceptablesU incluya sales de compuestos activos que se preparan con acidos o bases relativamente no toxicos, dependiendo de los sustituyentes concretos encontrados en los compuestos descritos en la presente memoria. Cuando los compuestos contienen funcionalidades relativamente acidas, se pueden obtener sales de adicion de bases poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente dela base deseada, pura o en un disolventeinerte adecuado. Los ejemplos de las sales derivadas de bases inorganicas farmaceuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, ferricas, ferrosas, litio, magnesio, manganicas, manganosas, potasio, sodio, cinc y similares. Las sales derivadas de bases organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas ciclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaina, cafeina, colina, N, N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N -etilpiperidina, g lucamina, gl ucosamina, h istidina, hidrabamina, i sopropilamina, l isina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas poliaminicas, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, t ripropilamina, tr ometamina y s imilares. Cuando l os compuestos co ntienen funcionalidades relativamente alcalinas, se pueden obtener sales de adicion de acido poniendo en contacto la forma... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de formula:

donde ambos grupos N4 son Cl o ambos grupos N4 son Br.

2. Un compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula:

3. Un compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula:

4. Una formulacion farmaceutica que comprende el compuesto de la reivindicacion 1 y un excipiente, portador, o 20 diluyente farmaceuticamente aceptable.

5. Una formulacion farmaceutica que comprende el compuesto de la reivindicacion 2 y un excipiente, portador, o diluyente farmaceuticamente aceptable.

25 6. Una formulacion farmaceutica que comprende el compuesto de la reivindicacion 3 y un excipiente, portador, o diluyente farmaceuticamente aceptable.

7. El uso de un compuesto de la reivindicacion 1 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.

30 8. El uso de un compuesto de la reivindicacion 2 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.

9. El uso de un compuesto de la reivindicacion 3 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.

10. El compuesto de la reivindicacion 1 para su uso en el tratamiento del cancer. 35

11. El compuesto de la reivindicacion 2 para su uso en el tratamiento del cancer.

12. El compuesto de la reivindicacion 3 para su uso en el tratamiento del cancer.