Producto farmacéutico que comprende:

a) una primera pluralidad de partículas extruídas que comprenden un agente adverso dispersado en unamatriz y una capa que cubre por lo menos una parte de las partículas extruídas,

en donde la matrizcomprende un primer material hidrófobo y la capa comprende un segundo material hidrófobo; y

b) una segunda pluralidad de partículas farmacéuticamente aceptables que comprenden un agente activodispersado en una matriz, en donde la matriz comprende un tercer material hidrófobo,en donde la matriz y la capa de la primera pluralidad de partículas secuestran el agente adverso en una forma dedosificación intacta.

Productos resistentes a manipulaciones indebidas, para la administración de opioides y otros fármacos aptos para abuso.

Antecedentes de la invención

Los productos farmacéuticos son en ocasiones objeto de abuso. Por ejemplo, una dosis particular de agonista opioide puede resultar más potente cuando se administra parenteralmente en comparación con la misma dosis administrada oralmente. Algunas formulaciones se pueden manipular indebidamente para proporcionar el agonista opioide contenido en las mismas poniéndolo a disposición para un uso ilícito. Los toxicómanos en ocasiones machacan formulaciones de agonistas opioides de liberación controlada para proporcionar el opioide contenido en las mismas poniéndolo a disposición para una liberación inmediata al producirse la administración oral o parenteral.

Se han combinado antagonistas opioides con ciertos agonistas opioides para impedir el abuso parenteral de los agonistas opioides. En la técnica anterior, se ha utilizado la combinación de pentazocina y naloxona de liberación inmediata en comprimidos disponibles en los Estados Unidos, disponibles comercialmente como Talwin®Nx en Sanofi-Winthrop. Talwin®Nx contiene clorhidrato de pentazocina de liberación inmediata equivalente a 50 mg de base y clorhidrato de naloxona equivalente a 0, 5 mg de base. En Alemania, ha estado disponible desde 1978 una terapia de combinación fija que comprende tilidina (50 mg) y naloxona (4 mg) para la gestión del dolor (Valoron®N, Goedecke) . En 1991 se introdujo en Nueva Zelanda una combinación fija de buprenorfina y naloxona (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman) para el tratamiento del dolor.

Purdue Pharma L.P comercializa actualmente oxicodona de liberación sostenida en formas de dosificación que contienen 10, 20, 40 y 80 mg de clorhidrato de oxicodona bajo el nombre comercial OxyContin.

Las patentes U.S. n.º 5.266.331; 5.508.042; 5.549.912 y 5.656.295 dan a conocer formulaciones de oxicodona de liberación sostenida.

La patente U.S. N.º 5.472.943 de Crain et al. describe métodos para mejorar la potencia analgésica de agonistas opioides de acción bimodal administrando el agonista con un antagonista opioide.

Las patentes U.S. N.º 6.277.384; 6.475.494; y 6.375.957 de Kaiko et al.; y 6.228.863 de Colucci et al. van dirigidas a reducir el potencial de abuso asociado a formas de dosificación de analgésicos opioides.

La publicación PCT N.º WO 01/58451 titulada "Tamper Resistant Oral Opioid Agonist Formulations" va dirigida a reducir el potencial de abuso asociado a formas de dosificación de analgésicos opioides mediante la inclusión de un antagonista opioide secuestrado en una forma de dosificación de agonista opioide.

Sigue existiendo en la técnica una necesidad de una forma de dosificación oral que comprenda un agonista opioide y que presente un potencial de abuso reducido.

Objetivos y sumario de la invención

Es un objetivo de la presente invención proporcionar una forma de dosificación oral que comprenda un antagonista opioide que evite sustancialmente la liberación del antagonista opioide.

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una forma de dosificación oral que comprenda una formulación de antagonista opioide que resulte útil para reducir el potencial de abuso de un agonista opioide.

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una forma de dosificación oral que comprenda una formulación de antagonista opioide que resulte útil para reducir el abuso potencial de un agonista opioide sin afectar a los efectos analgésicos del agonista opioide o incurrir en la posibilidad de precipitar síndrome de abstinencia.

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una forma de dosificación oral que contenga una dosis eficaz de un agonista opioide y una dosis de antagonista opioide que no haga cambiar o no haga cambiar sustancialmente la eficacia analgésica del agonista opioide cuando la forma de dosificación se administre oralmente intacta. No obstante, si la forma de dosificación se manipula indebidamente, el antagonista opioide se libera sustancialmente y puede evitar el abuso interfiriendo con el efecto del agonista opioide.

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una forma de dosificación oral que contenga una dosis eficaz de un agonista opioide en forma de liberación controlada que no libere la totalidad del agonista disponible para liberación inmediata cuando la forma de dosificación se manipule indebidamente.

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar una forma de dosificación oral que contenga partículas de agonista opioide y partículas de antagonista secuestrado, en donde las partículas de agonista y las partículas de antagonista sean similares, por ejemplo, en aspecto, textura, olor, sabor, dureza, forma, tamaño y/o una combinación de las mismas, o sean virtualmente indistinguibles una con respecto a otra por una o más de estas propiedades.

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar un método para evitar el abuso de una forma de dosificación oral que comprende un agonista opioide, incluyendo en la forma de dosificación un antagonista opioide que está secuestrado, por ejemplo, no está biodisponible cuando la dosis se administra intacta, pero está biodisponible cuando la forma de dosificación se manipula indebidamente (por ejemplo, en un intento de usar indebidamente la dosis de agonista opioide) .

Es un objetivo de ciertas realizaciones de la invención proporcionar un método de tratamiento del dolor en pacientes humanos, que comprende administrar una forma de dosificación oral de un agonista opioide que presenta un potencial reducido de uso indebido por vía oral, parenteral, intranasal y/o sublingual.

Los objetivos anteriores, entre otros, se logran por medio de la presente invención, que está dirigida en parte a una forma de dosificación que comprende una pluralidad de partículas, por ejemplo, partículas extruidas, comprendiendo cada una de las partículas un antagonista opioide dispersado en una matriz; y una capa dispuesta en torno a cada una de las partículas, en donde la matriz y la capa sirven para secuestrar al antagonista opioide (es decir, para impedir la liberación o la liberación sustancial del mismo) en la forma de dosificación al tener lugar una exposición a un fluido del entorno.

En ciertas realizaciones, la matriz comprende un material hidrófobo. En ciertas otras realizaciones, la capa comprende un material hidrófobo.

En ciertas realizaciones, la presente invención va dirigida a una forma de dosificación oral farmacéutica que comprende) una partícula, por ejemplo, una partícula extruida, que comprende un antagonista opioide dispersado en un primer material hidrófobo; y b) una capa que comprende un segundo material hidrófobo dispuesto en torno a la partícula, comprendiendo el segundo material hidrófobo por ejemplo de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 30% del peso de las partículas. Como alternativa, el segundo material hidrófobo comprende de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 20%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 15% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 22% a aproximadamente un 28% o de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 15% del peso de las partículas.

En ciertas realizaciones, la invención va dirigida a una forma de dosificación oral farmacéutica que comprende) una pluralidad de partículas, por ejemplo, partículas extruidas, que comprenden un antagonista opioide dispersado en un primer material hidrófobo y una capa que comprende un segundo material hidrófobo dispuesto en torno a cada una de las partículas, comprendiendo el segundo material hidrófobo por ejemplo de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 30% del peso de las partículas; b) una pluralidad de partículas que comprenden un agonista opioide dispersado en un tercer material hidrófobo; y c) una cápsula que contiene la pluralidad de partículas de agonista opioide y la pluralidad de partículas de antagonista opioide. Como alternativa, el segundo material hidrófobo comprende de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 20%, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente un 15% a aproximadamente un 25%, de aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Producto farmacéutico que comprende:

a) una primera pluralidad de partículas extruídas que comprenden un agente adverso dispersado en una matriz y una capa que cubre por lo menos una parte de las partículas extruídas, en donde la matriz comprende un primer material hidrófobo y la capa comprende un segundo material hidrófobo; y b) una segunda pluralidad de partículas farmacéuticamente aceptables que comprenden un agente activo dispersado en una matriz, en donde la matriz comprende un tercer material hidrófobo, en donde la matriz y la capa de la primera pluralidad de partículas secuestran el agente adverso en una forma de dosificación intacta.

2. Producto farmacéutico de la reivindicación 1, en el que el agente adverso es

(i) un antagonista del agente activo; o

(ii) un agente adverso diferente a un antagonista, pudiendo crear dicho agente adverso un efecto desagradable si se administra en forma no secuestrada y seleccionándose preferentemente dicho agente adverso del grupo consistente en eméticos, irritantes y agentes amargantes.

3. Producto farmacéutico de la reivindicación 1 ó 2, en el que las partículas de agente activo y las partículas de agente adverso son similares o virtualmente indistinguibles en cuanto a una propiedad seleccionada del grupo consistente en aspecto, textura, olor, sabor, dureza, forma, tamaño o una combinación de las mismas.

4. Producto farmacéutico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el cual es una forma de dosificación oral.

5. Producto farmacéutico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el primer, el segundo y el tercer materiales hidrófobos se seleccionan del grupo consistente en un polímero celulósico, polímero y copolímero acrílico, polímero y copolímeros de ácido metacrílico, goma laca, ceína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, y mezclas de cualesquiera de los anteriores, siendo el primer material hidrófobo y el segundo material hidrófobo preferiblemente iguales, o siendo el primer material hidrófobo, el segundo material hidrófobo y el tercer material hidrófobo preferiblemente iguales, o siendo el primer material hidrófobo y el tercer material hidrófobo preferiblemente iguales, o siendo el segundo material hidrófobo y el tercer material hidrófobo preferiblemente iguales.

6. Producto farmacéutico de la reivindicación 5, en el que la capa comprende

(i) un copolímero de amonio metacrilato; y/o

(ii) un polímero alquilcelulósico, preferentemente etilcelulosa; y/o

(iii) un polímero acrílico y un polímero celulósico en disposición bilaminar.

7. Producto farmacéutico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agente activo se selecciona del grupo consistente en agonistas opioides, benzodiacepinas, barbitúricos y estimulantes del sistema nervioso central.

8. Producto farmacéutico de la reivindicación 7, en el que

(i) el agente activo es un agonista opioide y el agente adverso es un antagonista opioide; o

(ii) el agente activo es un agonista opioide y el agente adverso es un agente adverso diferente a un antagonista según se define en la reivindicación 2 (ii) .

9. Producto farmacéutico de la reivindicación 8, el cual es una forma de dosificación oral en la que el agente activo es un agonista opioide y el agente adverso es un antagonista opioide, y en donde dicha forma de dosificación oral comprende uno o más fármacos además del agonista y el antagonista opioides.

10. Producto farmacéutico de la reivindicación 7, en el que el agente activo es

(i) una benzodiacepina y el agente adverso es un antagonista de benzodiacepina; o

(ii) un barbitúrico y el agente adverso es un antagonista de barbitúrico; o

(iii) un estimulante del sistema nervioso central y el agente adverso es un antagonista de estimulante.

11. Producto farmacéutico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente adverso es un antagonista para el agente activo y

(i) la relación de la Cmáx media de antagonista proporcionada tras la administración de una dosis única de una forma de dosificación manipulada indebidamente a una población de pacientes, con respecto a la Cmáx media del antagonista proporcionada tras la administración de una dosis única de una forma de dosificación intacta a una población de pacientes es de aproximadamente 20:1 ó mayor, aproximadamente 100:1 ó mayor, aproximadamente 125:1 ó mayor, aproximadamente 150:1 ó mayor, o aproximadamente 1.000:1 ó mayor; y/o

(ii) la relación de la AUC media de antagonista proporcionada tras la administración de una dosis única de una forma de dosificación manipulada indebidamente a una población de pacientes, con respecto a la AUC media del antagonista proporcionada tras la administración de una dosis única de una forma de dosificación intacta a una población de pacientes es de aproximadamente 5:1 ó mayor, aproximadamente 25:1 ó mayor, aproximadamente 75:1 ó mayor, aproximadamente 100:1 ó mayor, aproximadamente 150:1 ó mayor, aproximadamente 200:1 ó mayor o aproximadamente 250:1 ó mayor; y/o

(iii) la relación de la cantidad de antagonista liberada desde la forma de dosificación tras manipulación indebida con respecto a la cantidad del antagonista liberada desde la forma de dosificación intacta basándose en la disolución a 1, 2, 4, 12, 24 ó 36 horas, de la forma de dosificación en 700 ml de SGF usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 50 rpm a 37 grados C con un cambio a 900 ml de SIF después de 1 hora, es de aproximadamente 20:1 ó mayor, aproximadamente 50:1 ó mayor, aproximadamente 100:1 ó mayor, aproximadamente 150:1 ó mayor, o aproximadamente 1.000:1 ó mayor.

12. Producto farmacéutico de la reivindicación 11, en el que dicha manipulación indebida se realiza machacando hasta obtener un polvo, preferentemente con un mortero y una mano de mortero, de la forma más preferente con 24 golpes de un mortero y mano de mortero.

13. Producto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en la disuasión del abuso del agente activo.

14. Producto farmacéutico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el agente activo es un agonista opioide y el producto farmacéutico es una forma de dosificación oral, para su uso en el tratamiento del dolor.