Un compuesto carbamato o enantiómero seleccionado de:

o un enantiómero seleccionado de entre fórmula (I) o Fórmula (II) en una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero,

o formas cristalinas o polimórficas farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en la prevención, el tratamiento o la mejora de trastornos relacionados con sustancias seleccionados de los trastornos de retirada de fármacos, tales como retirada de alcohol con o sin alteraciones de la percepción y/o delirio, retirada de anfetaminas, retirada de cocaína, retirada de nicotina, retirada de opioides, retirada de sedantes, retirada de hipnóticos, retirada de ansiolíticos con o sin alteraciones de la percepción y/o delirio, retirada de nicotina con o sin alteraciones asociadas con el cese del tabaquismo y síntomas de abstinencia debidos a otras sustancias, trastorno de ansiedad inducida por sustancias con inicio durante la retirada, vulnerabilidad al ansia inducida por desencadenante ambiental; trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias con inicio durante la retirada y trastorno del sueño inducido por sustancias con inicio durante la retirada, en el que

fenilo está sustituido en X con de uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo, y

R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C4; en el que alquilo C1-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo y, en el que fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano.

Procedimientos para tratar trastornos relacionados con sustancias.

Campo de la invención La presente invención está dirigida a procedimientos para prevenir, tratar o mejorar los trastornos relacionados con sustancias. Más particularmente, la presente invención está dirigida al uso de ciertos compuestos de 1-fenil-1, 2etanodiol monocarbamato o dicarbamato halogenados, solos o en combinación con otros medicamentos, para venir, tratar o mejorar los trastornos relacionados con sustancia, incluida la dependencia, el abuso de sustancias y los trastornos inducidos por sustancias.

Antecedentes de la invención

Los trastornos relacionados con sustancias incluyen trastornos relacionados con tomar una droga e incluye trastornos de uso de sustancias, tales como la dependencia y abuso de sustancias y trastornos inducidos por sustancias, tales como síndromes de retirada de sustancias y psicosis inducida por sustancias y trastornos del estado de ánimo. La dependencia de sustancias es un grupo de síntomas cognitivos, conductuales y fisiológicos cuya característica esencial es que el individuo afectado continua usando la sustancia a pesar de sufrir problemas significativos relacionados con la sustancia.

Muchos fármacos pueden producir dependencia o adicción física y/o psicológica. Los opiáceos (como la heroína, el opio, la morfina y similares) , simpaticomiméticos (tales como cocaína, anfetaminas, metanfetaminas y similares) , hipnóticos sedantes (tales como etanol, benzodiacepinas, barbitúricos, inhalantes, fenciclidinas y similares) y aquéllos con una combinación de efectos opioides y simpaticomiméticos (tales como nicotina y similares) se consideran fármacos que producen dependencia o adicción física y/o psicológica.

La dependencia o adicción a sustancias se caracteriza por un ansia o compulsión por tomar la sustancia y una incapacidad para limitar su ingesta. Adicionalmente, la dependencia de fármacos se asocia con la tolerancia al fármaco, la pérdida del efecto del fármaco tras su administración repetida y la retirada, la aparición de síntomas físicos y conductuales cuando el fármaco no se consume. Se produce sensibilización si la administración repetida de un fármaco conduce a un incremento de la respuesta a cada dosis. La tolerancia, sensibilización y retirada son fenómenos que muestran un cambio en el sistema nervioso central resultante del uso continuado de fármacos que producen adicción. Dichos cambios motivan que el individuo adicto siga consumiendo el fármaco a pesar de las graves consecuencias sociales, legales, físicas y/o profesionales.

Los cambios directos, indirectos o transinápticos en la liberación y/o recaptación de dopamina han participado en los trastornos resultantes de comportamientos adictivos y en recompensar y/o reforzar el uso de fármacos, como en el “Síndrome de Deficiencia de la Recompensa”. La dopamina es un neurotransmisor de monoamina que funciona fisiológicamente en la integración en el lóbulo frontal de la información en los sistemas sensorial, límbico y motor. Dado que en individuos con un alelo menor del receptor de dopamina se han encontrado funciones dopaminérgicas reducidas, el receptor de la dopamina parece ser un gen de refuerzo o recompensa. Las variantes del gen del receptor de la dopamina se han asociado con alcoholismo, obesidad, ludopatía, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, síndrome de Tourette, dependencia de cocaína, dependencia de nicotina, abuso de varias sustancias y otras dependencias farmacológicas.

Los intentos para tratar la dependencia de sustancias han incluido intervención farmacéutica y conductual. El tratamiento ha incluido administrar agentes farmacológicos (p. ej., bupropion, naltrexona, acamprosato y similares) , bien solos o con otros agentes para bloquear de forma variable la recaptación de dopamina o potenciar la liberación de dopamina. El tratamiento farmacológico también se ha hecho extensivo opcionalmente con terapias de modificación de la conducta para tratar la adicción. (Véase, Hoffman y col., Front. Neuroendocrinol., 1998, 19 (3) :187231; Hitri y col., Clin. Pharmacol., 1994, 17:1-22; Noble, Alcohol Supp., 1994, 2:35-43; Blum y col., Pharmacogenetics, 1995, 5:121-141; patente de EE.UU. 5. 039.680, patente de EE.UU. 5.075.341, patente de EE.UU. 5.232.934, patente de EE.UU. 5.556.837, patente de EE.UU. 5.556.838, patente de EE.UU. 5.574.052, patente de EE.UU. 5.762.925, patente de EE.UU. 6.593.367, patente de EE.UU. 6.109.269, patente de EE.UU. 6.716.868, solicitud de patente de EE.UU. 20030144271, solicitud de PCT WO0141763) .

El abuso de sustancias es un patrón de mala adaptación del uso de sustancias que se manifiesta en consecuencias adversas recurrentes y significativas relacionadas con el uso repetido de la sustancia. Estos problemas se producen repetidamente durante al menos un periodo de 12 meses.

Los trastornos inducidos por sustancias se refieren a una amplia variedad de síndromes temporales o más crónicos debido a los efectos fisiológicos de la sustancia sobre el sistema nervioso central. Dichos trastornos pueden desarrollarse durante o poco después del uso de la sustancia. Estos incluyen intoxicación aguda y abstinencia, y varios trastornos mentales inducidos por sustancias tales como delirio, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico, trastorno del estado de ánimo, trastorno de ansiedad, disfunción sexual y trastorno del sueño.

Véase, Diagnostic And Statistical Manual of Mental Disorders, Cuarta Edición, (DSM-IV) Páginas 175-272, Publicado por la The American Psychiatric Association, Washington, DC (1994) .

Sigue existiendo la necesidad de terapias farmacológicas eficaces para prevenir, tratar o mejorar los trastornos relacionados con sustancias resultantes de las diferentes clases de fármacos de abuso. En concreto, existe la 5 necesidad de compuestos de molécula pequeña que se puedan sintetizar fácilmente, sean mediadores potentes y estabilizantes y agentes de restauración de las vías de neurotransmisores y sean útiles para prevenir, tratar o mejorar los trastornos relacionados con sustancias, incluidos trastornos por uso de sustancias, tales como dependencia de sustancias (adicción de fármacos y abuso de sustancias y trastornos inducidos por sustancias, incluidos, entre otros intoxicación aguda y abstinencia, y trastornos mentales inducidos por sustancias tales como delirio, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico, trastorno del estado de ánimo, trastorno de ansiedad, disfunción sexual y trastorno del sueño.

Los compuestos de carbamato se han divulgado en el documento WO02/067927 para el tratamiento de trastornos psicóticos, en el documento US2004/171679 para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en el documento US3313692 para el tratamiento del sistema nervioso y en el documento WO02/067926 para el tratamiento de trastornos del movimiento.

Los compuestos de fenilalquilcarbamato sustituidos se han descrito en la patente de EE.UU. 3.265.728 de Bossinger, y col, como útiles para tratar el sistema nervioso central, teniendo propiedades de tranquilizar, sedación y relajación muscular de la fórmula:

en la que R1 es carbamato o alquilcarbamato que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo o hidroxialquil que contiene de 1 a 2 carbonos; R3 es hidrógeno o alquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; y X puede ser halógeno, metilo, metoxi, fenilo, nitro o amino.

Un procedimiento para inducir calma y relajación muscular con carbamatos se ha descrito en la patente de EE.UU.

3.313.692 de Bossinger y col. mediante la administración de un compuesto de la fórmula:

en la que W representa un radical alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, en la que R1 representa un radical aromático, R2 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono y X representa un radical hidrógeno, hidroxi, alcoxi o alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono o un radical de la fórmula:

en la que B representa un radical heterocíclico orgánico, ureido o hidrazino o el radical -N (R3) 2, en la que R3 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono.

Formas ópticamente puras de los compuestos de fenilalquilcarbamato sustituidos se han descrito en la patente de EE.UU. 6, 103, 759 de Choi, y col. como eficaces para tratar y prevenir los trastornos del sistema nervioso... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto carbamato o enantiómero seleccionado de:

o un enantiómero seleccionado de entre fórmula (I) o Fórmula (II) en una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero, o formas cristalinas o polimórficas farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en la prevención, el tratamiento o la mejora de trastornos relacionados con sustancias seleccionados de los trastornos de retirada de fármacos, tales como retirada de alcohol con o sin alteraciones de la percepción y/o delirio, retirada de anfetaminas, retirada de cocaína, retirada de nicotina, retirada de opioides, retirada de sedantes, retirada de hipnóticos, retirada de ansiolíticos con o sin alteraciones de la percepción y/o delirio, retirada de nicotina con o sin alteraciones asociadas con el cese del tabaquismo y síntomas de abstinencia debidos a otras sustancias, trastorno de ansiedad inducida por sustancias con inicio durante la retirada, vulnerabilidad al ansia inducida por desencadenante ambiental; trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias con inicio durante la retirada y trastorno del sueño inducido por sustancias con inicio durante la retirada, en el que fenilo está sustituido en X con de uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo, y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C4; en el que alquilo C1-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo y, en el que fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano.

2. El enantiómero de la reivindicación 1, en el que el enantiómero seleccionado de entre Fórmula (I) o Fórmula (II) es un enantiómero seleccionado de entre Fórmula (Ia) o Fórmula (IIa) o un enantiómero seleccionado de entre Fórmula (Ia) o Fórmula (IIa) en una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero.

o formas cristalinas o polimórficas del mismo farmacéuticamente aceptables o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que fenilo está sustituido en X con de uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo, y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C4; en el que alquilo C1-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (y, en la que fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano) .

5 3. El compuesto carbamato de la reivindicación 1 o el enantiómero de la reivindicación 1 o 2, en el que X es cloro.

4. El compuesto carbamato de la reivindicación 1 o el enantiómero de la reivindicación 1 o 2, en el que X está sustituido en la posición orto del anillo fenilo.

5. El compuesto carbamato de la reivindicación 1 o el enantiómero de la reivindicación 1 o 2, en el que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno.

10 6. El compuesto carbamato de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de un enantiómero de Fórmula (I) o un enantiómero de Fórmula (I) en una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero.

7. El compuesto carbamato de la reivindicación 6, o el enantiómero de la reivindicación 1, en el que el enantiómero de Fórmula (I) en una mezcla enantiomérica predomina en la medida de aproximadamente el 90 % o superior.

15 8. El compuesto carbamato o enantiómero de la reivindicación 7, en el que el enantiómero de Fórmula (I) en una mezcla enantiomérica predomina en la medida de aproximadamente el 98% o superior.

9. El compuesto carbamato de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (II) se selecciona de un enantiómero de Fórmula (II) o un enantiómero de Fórmula (II) en una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero.

10. El compuesto carbamato de la reivindicación 9, o el enantiómero de la reivindicación 1, en el que el enantiómero de Fórmula (II) en una mezcla enantiomérica predomina en la medida de aproximadamente el 90 % o superior.

11. El compuesto carbamato o enantiómero de la reivindicación 10, en el que el enantiómero de Fórmula (II) en una mezcla enantiomérica predomina en la medida de aproximadamente el 98% o superior.

12. El enantiómero de la reivindicación 1, en el que el enantiómero seleccionado de entre Fórmula (I) o Fórmula (II)

es un enantiómero seleccionado de entre Fórmula (Ib) o Fórmula (IIb) o un enantiómero seleccionado de entre Fórmula (Ib) o Fórmula (IIb) en una mezcla enantiomérica en la que predomina un enantiómero:

o formas cristalinas o polimórficas del mismo farmacéuticamente aceptables o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto carbamato de la reivindicación 1 o el enantiómero de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 12, en el que el compuesto carbamato o enantiómero comprende además co-administrar un producto de combinación, en el que el producto de combinación se selecciona de un compuesto de la reivindicación 1 o un enantiómero de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 12, o una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1 o un enantiómero de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 12, y uno o más compuestos conocidos para tratar trastornos indicados por sustancia.

14. El compuesto carbamato o el enantiómero de la reivindicación 13, en el que el compuesto conocido para tratar los trastornos inducidos por sustancias es uno o más compuestos seleccionados del grupo constituido por naltrexona, naloxona u otro antagonistas del receptor de opioides, fluoxetina u otros antidepresivos ISRS, análogos de la hormona liberadora de tirotropina, venlafaxina u otros antidepresivos INSRS, antidepresivos inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos, bupropion, carbonato de litio, anticonvulsivos, acamprosato, disulfiram (antabuse) , bloqueantes de los canales de calcio, antagonistas de la serotonina, fármacos que alteran el GABA, fármacos dopaminérgicos y moduladores del receptor del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) glutamato.

15. El compuesto carbamato o el enantiómero de la reivindicación 13, en el que el compuesto conocido para tratar trastornos relacionados con sustancias es uno o más compuestos seleccionados del grupo compuesto por 5 acamprosato, naltrexona, naloxona y disulfiram.

16. El compuesto carbamato de la reivindicación 1 o el enantiómero de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 12, en el que dicho compuesto carbamato o enantiómero se administran en una cantidad de 0.01 g/Kg/dosis a 300 mg/Kg/dosis.

17. El enantiómero de la reivindicación 2, en el que el enantiómero de Fórmula (Ia) en una mezcla enantiomérica 10 predomina en la medida de aproximadamente el 90% o superior.

18. El enantiómero de la reivindicación 17, en el que el enantiómero de Fórmula (Ia) en una mezcla enantiomérica predomina en la medida de aproximadamente el 98% o superior.

19. El enantiómero de la reivindicación 2, en el que el enantiómero de Fórmula (IIa) en una mezcla enantiomérica predomina en la medida de aproximadamente el 90% o superior.

20. El enantiómero de la reivindicación 19, en el que el enantiómero de Fórmula (IIa) en una mezcla enantiomérica predomina en la medida de aproximadamente el 98% o superior.

21. El enantiómero de la reivindicación 12, en el que el enantiómero de Fórmula (Ib) en una mezcla enantiomérica predomina en la medida de aproximadamente el 90% o superior.

22. El enantiómero de la reivindicación 21, en el que el enantiómero de Fórmula (Ib) en una mezcla enantiomérica 20 predomina en la medida de aproximadamente el 98% o superior.

23. El enantiómero de la reivindicación 12, en el que el enantiómero de Fórmula (IIb) en una mezcla enantiomérica predomina en la medida de aproximadamente el 90% o superior.

24. El enantiómero de la reivindicación 23, en el que el enantiómero de Fórmula (IIb) en una mezcla enantiomérica predomina en la medida de aproximadamente el 98% o superior.