Un principio activo para su uso en el tratamiento de inflamación inhibiendo la inflamación,

en el que el principio activo tiene la siguiente fórmula:

en la que:

R1 es -CH2COR3 o -CH2CH2COR3; R2 es la cadena lateral de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, hidroxilisina, histidina, arginina, fenilalanina, tirosina, tiroxina y norvalina;

R3 es -OH, -NH2, -OR4, -NHR4 o -NR4R4; y cada R4 es independientemente un alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo; o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

Procedimiento del uso de dicetopiperazinas y composición que las contiene Campo de la invención La presente invención se refiere a determinadas dicetopiperazinas para su uso en procedimientos para inhibir los efectos del factor de activación plaquetario. La invención también se refiere a determinadas dicetopiperazinas para su uso en procedimientos para inhibir la producción y/o liberación de interleucina 8 (IL-8) . Por último, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden las dicetopiperazinas.

Antecedentes

El factor de activación plaquetario (FAP; 1-O-alquil-2-acetil-sn-glicerol-3-fosforilcolina) es un potente mediador fosfolipídico inflamatorio con una amplia diversidad de actividades biológicas. Se genera y se libera por los basófilos, monocitos, macrófagos, leucocitos polimorfonucleares, eosinófilos, neutrófilos, linfocitos citolíticos naturales, plaquetas y células endoteliales, así como por tejidos renales y cardíacos bajo estimulación inmunológica y no inmunológica apropiadas. Véase la solicitud PCT WO 94/04537. El FAP media respuestas biológicas uniéndose a receptores específicos del FAP encontrados en una amplia diversidad de células y tejidos. Estudios de actividad estructural realizados en el FAP y sus análogos indican que la capacidad del FAP para unirse a estos receptores es específica y estereoespecífica de la estructura. Véase el documento PCT WO 94/04537.

Aunque FAP media esencialmente respuestas biológicas, parece que también desempeña una función en las respuestas inmunes e inflamatorias patológicas. Muchos estudios publicados han demostrado pruebas acerca de la implicación del FAP en enfermedades, incluyendo artritis, inflamación aguda, asma, reacciones alérgicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neoplásicas, choque endotóxico, dolor, soriasis, inflamación oftálmica, isquemia, ulceración gastrointestinal, infarto de miocardio, enfermedades intestinales inflamatorias y síndrome de distrés respiratorio agudo. Véase la solicitud PCT WO 94/04537.

La implicación del FAP en estados inflamatorios e inmunes patológicos ha estimulado un esfuerzo de investigación sustancial para a identificar antagonistas de receptores del FAP y como antagonistas del FAP se han identificado varios compuestos de diversas estructuras químicas. Véanse, por ejemplo, las solicitudes PCT WO 94/04537 y WO 96/00212 (y las referencias citadas en estas dos solicitudes) , solicitudes PCT WO 95/18610 y WO 99/49865, Patentes de Estados Unidos Nº 4.940.709, 5.358.938, 5.434.151, 5.463.083, 5.648.486, 5.741.809, 5.792.776, 5.780.503, 5.856.323, Solicitud Japonesa 63 290868, Shimazaki y col., Chem. Pharm. Bull., 35 (8) , 3527-3530 (1987) , Shimazaki y col., J. Med. Chem., 30, 1709-1711 (1987) , Yoshida y col., Prog. Biochem. Pharmacol., 22, 6880 (1988) , Shimazaki y col., Lipids, 26 (12) , 1175-1178 (1991) . Dado el número significativo de respuestas patológicas inmunes e inflamatorias mediadas por el FAP, sigue existiendo una necesidad de identificar nuevos compuestos y composiciones que inhiban la actividad del FAP.

Se han descrito dicetopiperazinas que presentan diversas actividades biológicas. Véanse, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 4.289.759 (agentes inmunoreguladores) , 4.331.595 (agentes inmunoreguladores) , 4.940.709 (antagonistas del FAP) , 5.700.804 (inhibidores del inhibidor del activador de plasminógeno) , 5.750.530 (inhibidores del inhibidor del activador de plasminógeno) , 5.990.112 (inhibidores de metaloproteasas) , solicitudes PCT WO 97/36888 (inhibidores de la proteína farnesil transferasa) y el documento WO 99/40931 (tratamiento de lesiones del sistema nervioso central) , solicitud EP 43219 (agentes inmunoreguladores) , solicitud Japonesa 63 290868 (antagonistas del FAP) , solicitud Japonesa 31 76478 (agentes inmunosupresores) , Shimazaki y col., Chem. Pharm. Bunll., 35 (8) , 3527-3530 (1987) (antagonistas del FAP) , Shimazaki y col., J. Med. Chem., 30, 1709-1711 (1987) (antagonistas del FAP) , Shimazaki y col., Lipids, 26 (12) , 1175-1178 (1991) (antagonistas del FAP) , Yoshida y col., Prog. Biochem. Pharmacol., 22, 68-80 (1988) (antagonistas del FAP) , Álvarez y col., J. Antibiotics, 47 (11) , 11951201 (1994) (inhibidores de calpaína) .

Se conoce la dicetopiperazina compuesta por ácido aspártico y alanina (ácido 3-metil-2, 5-dicetopiperazín-6-acético; DA-DKP) . Se ha descrito que se forma como resultado de la degradación de la albúmina humana almacenada por encima de 30 ºC. Chan y col., Eur. J. Biochem., 227, 524-528 (1995) . Se sabe que no posee actividad biológica.

El documento FRA-A-2.717.484 desvela pseudo bis-péptidos en formas estereoisoméricas y enantioméricas, incluyendo mezclas, sales, solvatos y sus bioprecursores.

El documento US-A-4-3.331.595 desvela compuestos 2, 5-dicetopiperazina inmunoreguladores que poseen la capacidad de regular el sistema inmunitario de seres humanos y animales.

Chan B. et. al., Eur J Biochem Vol. 227, (1995) , págs. 524-528, desvelan un péptido cíclico formado por degradación N-terminal.

Kaakkola S, y col. Brain Research Bulletin Vol. 32 (1993) págs. 667-672 desvelan el efecto de la ciclo (Asp-Phe) citopiperazina sobre niveles extracelulares de dopamina, ácido dihidroxifenilacético, ácido homovanílico y ácido 5hidroxiindolacético en el striatum usando microdiálisis in vivo en ratas anestesiadas.

El documento JP 10-226615 describe composiciones que contienen dipéptidos cíclicos que pueden mejorar la estabilidad de medicinas, cosméticos, productos alimentarios y similares, particularmente su estabilidad a una temperatura próxima a la temperatura corporal mezclando un compuesto específico con estos productos.

Sumario de la invención

La invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o afección mediada por el factor de activación plaquetario. El procedimiento comprende administrar a un animal que lo necesita una cantidad eficaz de una dicetopiperazina de la fórmula:

en la que:

R1 es -CH2COR3 o -CH2CH2COR3; R2 es la cadena lateral de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, lisina, hidroxilisina, histidina, arginina, fenilalanina, tirosina, triptófano, tiroxina, cisteína, metionina, norvalina y ornitina; R3 es -OH, -NH2, -OR4, -NHR4 o -NR4R4; y

cada R4 es independientemente un alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo; o una sal de los mismos fisiológicamente aceptable.

La invención proporciona adicionalmente las dicetopiperazinas reivindicadas para su uso en un procedimiento de inhibición que comprende administrar, a un animal que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

Además, la invención proporciona las dicetopiperazinas reivindicadas para su uso en un procedimiento para inhibir la producción, liberación o ambas de interleucina 8 por las células, que comprende poner en contacto las células con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

La invención proporciona adicionalmente las dicetopiperazinas reivindicadas para su uso en un procedimiento para inhibir los efectos del factor de activación plaquetario (FAP) , que comprende poner en contacto el FAP con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

Por último, la invención proporciona una composición farmacéutica. La composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

Descripción detallada de las realizaciones actualmente preferidas Por "cadena lateral" de un aminoácido se entiende la parte del aminoácido que está unida a la cadena principal 30 común de todos de los aminoácidos enumerados anteriormente. Por ejemplo, la cadena lateral de glicina es -H, la cadena lateral de alanina es -CH3, y la cadena lateral de serina es -CH2OH.

Por "alquilo" se entiende un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-30 átomos de carbono, preferentemente 1-18 átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono.

Por "arilo" se entiende un grupo aromático que posee al menos un anillo aromático (por ejemplo, fenilo) .

Por... [Seguir leyendo]

1. Un principio activo para su uso en el tratamiento de inflamación inhibiendo la inflamación, en el que el principio activo tiene la siguiente fórmula:

5en la que:

R1 es -CH2COR3 o -CH2CH2COR3; R2 es la cadena lateral de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, hidroxilisina, histidina, arginina, fenilalanina, tirosina, tiroxina y norvalina;

R3 es -OH, -NH2, -OR4, -NHR4 o -NR4R4; y cada R4 es independientemente un alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo; o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

2. El principio activo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el uso es para el tratamiento de una enfermedad o afección inflamatoria.

3. Un principio activo para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune, en el que el principio activo tiene la siguiente fórmula:

en la que:

R1 es -CH2COR3 o -CH2CH2COR3;

R2 es la cadena lateral de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, hidroxilisina, histidina, arginina, fenilalanina, tirosina, tiroxina y norvalina; R3 es -OH, -NH2, -OR4, -NHR4 o -NR4R4; y cada R4 es independientemente un alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo; o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

4. Un principio activo para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica, en el que el principio activo tiene la siguiente fórmula: en la que:

R1 es -CH2COR3 o -CH2CH2COR3; R2 es la cadena lateral de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, hidroxilisina, histidina, arginina, fenilalanina, tirosina, tiroxina y norvalina; R3 es -OH, -NH2, -OR4, -NHR4 o -NR4R4; y cada R4 es independientemente un alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo; o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

5. El principio activo para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la enfermedad neoplásica es un cáncer.

6. Un principio activo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección respiratoria seleccionada de síndrome de distrés respiratorio agudo, asma, bronquitis, enfisema o una infección respiratoria, en el que el principio activo tiene la siguiente fórmula:

en la que:

R1 es -CH2COR3 o -CH2CH2COR3; R2 es la cadena lateral de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, hidroxilisina, 20histidina, arginina, cisteína, metionina, fenilalanina, tirosina, tiroxina y norvalina; R3 es -OH, -NH2, -OR4, -NHR4 o -NR4R4; y cada R4 es independientemente un alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo; o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

7. El principio activo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento de inflamación incluye el tratamiento de alergia, artritis, enfermedades cardiovasculares, enfermedad de Crohn, fibrosis quística, endocarditis, gastritis, ulceración gastrointestinal, enfermedad intestinal inflamatoria, isquemia, reperfusión por isquemia, síndrome de disfunción orgánica múltiple, infarto de miocardio, nefritis, pancreatitis, septicemia o colitis ulcerosa.

8. El principio activo para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el tratamiento de una enfermedad 30 autoinmune incluye el tratamiento de artritis, enfermedad de Crohn, pancreatitis, soriasis o colitis ulcerosa.

9. El principio activo para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el tratamiento es para la enfermedad de Crohn, gastritis, ulceración gastrointestinal, nefritis, pancreatitis o colitis ulcerosa.

10. El principio activo para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el tratamiento es para la artritis.

11. El principio activo para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el tratamiento es para la soriasis.

12. El principio activo para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el tratamiento es para enfermedades cardiovasculares, isquemia o reperfusión por isquemia o síndrome de disfunción orgánica múltiple o septicemia.

13. El principio activo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R2 es la

cadena lateral de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, 5 serina, treonina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, arginina, tirosina, tiroxina y norvalina.

14. El principio activo para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R2 es la cadena lateral de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, tirosina y norvalina.

15. El principio activo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R3 es - 10 OH o -OR4.

16. El principio activo para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que R3 es -OH.

17. El principio activo para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el R1 es -CH2COOH.

18. El principio activo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que R2 es la cadena lateral de alanina.

19. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un principio activo que tiene la fórmula:

en la que:

R1 es -CH2COR3 o -CH2CH2COR3;

R2 es la cadena lateral de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, hidroxilisina, histidina, tirosina, tiroxina y norvalina; R3 es -OH, -NH2, -OR4, -NHR4 o -NR4R4; y cada R4 es independientemente un alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo; o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

20. Composición de acuerdo con la reivindicación 19, en la que R2 es la cadena lateral de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, tirosina y norvalina.

21. Composición de acuerdo con la reivindicación 19 ó 20, en la que R3 es -OH o -OR4.

22. Composición de acuerdo con la reivindicación 21, en la que R3 es -OR4 y R4 es un grupo alquilo C1 a C6.de cadena lineal o ramificada.

23. Composición de acuerdo con la reivindicación 21, en la que R1 es -CH2COOH.

24. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en la que R2 es la cadena lateral de alanina.

25. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un principio activo que tiene la fórmula: en la que:

R1 es -CH2COR3 o -CH2CH2COR3; R2 es la cadena lateral de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, lisina, hidroxilisina, histidina, tirosina, tiroxina, norvalina y ornitina; R3 es -OH o -OR4; y cada R4 es independientemente un alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo; o una sal del mismo fisiológicamente aceptable.

26. Composición de acuerdo con la reivindicación 25, en la que R2 es la cadena lateral de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, tirosina y norvalina.

27. Composición de acuerdo con la reivindicación 25 ó 26, en la que R3 es -OH.

28. Composición de acuerdo con la reivindicación 27, en la que R1 es -CH2COOH.

29. Composición de acuerdo con la reivindicación 25 ó 26, en la que R3 es -OR4 y R4 es un grupo alquilo C1 a C6 de cadena lineal o ramificada.

30. Composición de acuerdo con la reivindicación 29, en la que R4 es metilo.

31. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 30, en la que R2 es la cadena lateral de alanina.

32. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 31, en la que la composición se formula para administración oral.

33. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 31, en la que la composición se formula para administración tópica.