PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DERIVADOS DE SULFÓXIDO SUSTITUIDOS.

Procedimiento para preparar derivados de sulfóxido sustituidos 5 La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud china nº 200510058962.3, presentada el 25 de marzo de 2005, titular de la misma. 1. Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar isómeros ópticos de compuestos de tipo prazol. 2. Descripción de la técnica anterior En general, la úlcera péptica, de la cual 90% es úlcera gástrica o úlcera duodenal, es causada por la potenciación de 15 factores que lesionan la mucosa gástrica, tales como ácidos gástricos, Helicobacter pylori (Hp), pepsinas, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y similares, y/o la reducción de factores de defensa de la mucosa gástrica, tales como las barreras de la mucosa gástrica, flujo sanguíneo de la mucosa, prostaglandinas, reepitelización, secreción de dicarbonatos y similares, en el cuerpo. 20 En general, las causas inmediatas de la úlcera incluyen un hábito de alimentación anormal, consumo excesivo de alcohol, tensión psíquica y diferentes tensiones, infección por Hp, y la administración de AINE. Normalmente, la infección por Hp contribuye a la aparición, gravedad, avance, persistencia y recaída temprana de la úlcera, y el ácido gástrico tiene una función importante en la lesión de la mucosa gástrica y el agravamiento de la úlcera. Por lo tanto, la inhibición del ácido gástrico y la erradicación de Hp (para pacientes positivos para Hp) se han convertido en 25 dos aspectos importantes para el tratamiento clínico actual de la úlcera péptica.   Muchos compuestos que tienen estructuras de bencimidazol, tales como el omeprazol, pueden inhibir cualquier secreción ácida estimulada de células parietales gástricas, es decir, inhibir la última etapa de la liberación de ácido gástrico de las células parietales gástricas a la cavidad gástrica, y por lo tanto son muy eficaces para tratar la úlcera. Puesto que la última etapa implica el intercambio y transporte de H + y K + inducidos por una enzima, llamada ATPasa transportadora de H + , K + , esta clase de compuestos que pueden inhibir la actividad de la H + , K + /ATPasa se conocen como inhibidores de la bomba de protones (IBP). Además del omeprazol, dichos compuestos ahora están disponibles en el comercio con los nombres genéricos lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol (un omeprazol ópticamente puro comercializado en 2001). Los prazoles (es decir, IBP) se pueden usar solos para tratar diferentes úlceras pépticas, incluyendo úlceras múltiples causadas por la gastrina, úlcera inducida por fármacos causada por AINE, y úlcera refractaria resistente a antagonistas del receptor H2 (tales como la cimetidina y ranitidina). La relación de recuperación de la úlcera tratada con prazoles es hasta 80% en dos semanas y hasta 100% en cuatro semanas, y la relación de recaída en la misma se reduce sustancialmente. Para los pacientes positivos a Hp, los prazoles se pueden usar en combinación con dos agentes antibacterianos, en los que los IBP pueden potenciar la actividad de los agentes antibacterianos y como resultado se puede lograr una eliminación de alrededor de 90% de Hp en dos semanas. Actualmente, la triple terapia con IBP y dos agentes antibacterianos se ha convertido en un tratamiento primario para la úlcera péptica positiva para Hp. Además de la úlcera péptica, los IBP también se pueden usar para tratar enfermedades por reflujo gastroesofágico (ERGE), síndrome de Zollinger-Ellison (SZE) y otras enfermedades asociadas con un exceso de ácido gástrico. Il-Yang Pharm. Co., Ltd., Corea, ha desarrollado un nuevo IBP, es decir el 5-(1H-pirrol-1-il)-2-[[(3-metil-4-metoxi-2piridil)metil]sulfinil]bencimidazol racémico, que presenta efectos antiúlcera superiores comparado con el omeprazol en el tratamiento de las ERGE, úlcera gástrica y úlcera duodenal (documentos KR 179.401 y US 5.703.097). El documento KR 20010065950 afirma que el enantiómero (-) de este compuesto se puede obtener mediante una columna cromatográfica quiral. Los bencimidazoles descritos antes como agentes antiúlcera, son sulfóxidos sustituidos que tienen un centro 55 estereogénico en el átomo de azufre y por lo tanto existen como dos isómeros ópticos, es decir, enantiómeros. Si hay otro centro estereogénico en la molécula, estos compuestos pueden existir como parejas de enantiómeros. Los sulfuros correspondientes de dichos compuestos que ya tienen un centro estereogénico, no son compuestos proquirales sino compuestos quirales. Sin embargo, el átomo de azufre en estos compuestos no tiene asimetría y por lo tanto se denominan sulfuros proquirales en esta invención. Hay un gran número de publicaciones incluyendo 60 patentes y solicitudes de patente que describen procedimientos para preparar los enantiómeros individuales de dichos bencimidazoles tales como el omeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, tales como SE 9.500.818, DE 4.035.455, WO 94/27988 y ZL 98124029.1 (que se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad). Se ha demostrado el levo-omeprazol (es decir esomeprazol) ópticamente puro presenta actividad fisiológica y farmacocinética mejoradas, y menor toxicidad comparado con el racemato del omeprazol (Lindberg. P.; 65 Weidolf, L. patente de EE.UU. nº 5.877.192, 1999). 2 E06722142 10-01-2012 El estudio de los autores de la invención sobre el 5-(1H-pirrol-1-il)-2-[[(3-metil-4-metoxi-2-piridil)metil]sulfinil]bencimidazol ha demostrado que tanto su enantiómero levo como su enantiómero dextro son inhibidores del ácido gástrico más potentes que su racemato. Los autores de la invención han hecho un gran esfuerzo para estudiar el procedimiento para la síntesis de los enantiómeros individuales del 5-(1H-pirrol-1-il)-2-[[(3-metil-4-metoxi-2-piridil)metil]sulfinil]bencimidazol. La patente china CN 1070489C ha descrito un procedimiento para la síntesis enantioselectiva del omeprazol, que comprende la oxidación asimétrica del correspondiente sulfuro proquiral en disolventes orgánicos (preferiblemente tolueno y acetato de etilo) en presencia de una base orgánica, un hidroperóxido y un complejo de titanio quiral, que se puede preparar a partir de un compuesto de titanio y un alcohol quiral. Sin embargo, este procedimiento no es adecuado para la síntesis de una forma enriquecida en un enantiómero del 5-(1H-pirrol-1-il)-2-[[(3-metil-4-metoxi-2piridil)metil]sulfinil]bencimidazol debido a su menor enantioselectividad y bajo rendimiento. RESUMEN DE LA INVENCIÓN El procedimiento de la presente invención se puede usar para hacer un compuesto ópticamente puro de fórmula I, (nombre IUPAC: 5-(1H-pirrol-1-il)-2-[[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]sulfinil]-1-hidro-bencimidazol), mismo farmacéuticamente aceptable y un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. una sal del   Este compuesto de fórmula I ópticamente puro, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos, se puede usar para fabricar medicamentos o composiciones farmacéuticas. Los medicamentos y composiciones farmacéuticas se pueden usar para el tratamiento de una enfermedad asociada con el exceso de ácido gástrico, tales como la úlcera gástrica, úlcera duodenal, ERGE y síndrome de Zollinger- Ellison. 30 También se puede hacer una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I ópticamente puro, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El compuesto producido por el procedimiento de la invención se puede usar en un procedimiento para tratar una 35 enfermedad asociada con el exceso de ácido gástrico, tal como la úlcera gástrica, úlcera duodenal, ERGE y síndrome de Zollinger-Ellison, en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto ópticamente puro de fórmula I, su sal farmacéuticamente aceptable, su solvato farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos. 40 Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar el (-)-5-(1H-pirrol-1-il)-2-[[(4-metoxi-3metil-2-piridil)metil]sulfinil]-1-hidro-bencimidazol o el (+)-5-(1H-pirrol-1-il)-2-[[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)metil]sulfinil]-1hidro-bencimidazol de fórmula I 3 E06722142 10-01-2012 que comprende oxidar un sulfuro proquiral de fórmula II en cloroformo en presencia de un oxidante, una base y un complejo de titanio quiral, El procedimiento de la invención se caracteriza porque se oxida un sulfuro proquiral de forma asimétrica en un solo enantiómero o una forma enriquecida en un enantiómero del correspondiente sulfuro. Y el procedimiento es más enantioselectivo en cloroformo, en comparación con los procedimientos que usan... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar el (-)-5-(1H-pirrol-1-il)-2-[[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)metil]sulfinil]-1-hidrobencimidazol o (+)-5-(1H-pirrol-1-il)-2-[[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)metil]sulfinil]-1-hidro-bencimidazol de fórmula I que comprende oxidar un sulfuro proquiral de fórmula II en cloroformo en presencia de un oxidante, una base y un complejo de titanio quiral, 2. El procedimiento de la reivindicación 1, que además comprende añadir tamices moleculares de 4 Å al sistema de reacción. 3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que los tamices moleculares de 4 Å tienen un tamaño de partículas de nº de malla 4-8. 4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de temperatura ambiente a 110ºC. 5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de 30ºC a 80ºC. 6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura de 31ºC. 7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el oxidante es un hidroperóxido. 8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que, después de la oxidación, la mezcla de 30 reacción resultante se extrae, se seca y se evapora para proporcionar un producto bruto, el cual después se purifica por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, dando un producto con un exceso enantiomérico de 76-98%. 9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el producto con un exceso enantiomérico de 76-98% se 35 recristaliza además en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo, acetona, butanona, éter etílico, éterterc-butilmetílico, cloruro de metileno, cloroformo y una mezcla de los mismos, dando un producto con un mayor exceso enantiomérico de hasta 99%. 17 E06722142 10-01-2012