Procedimiento para preparar compuestos de polietilenglicol.
Un procedimiento para preparar un compuesto de polietilenglicol sustituido que tiene la fórmula
RO(C2H4O)nY
en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7,
n representa el número medio de moles de grupos C2H4O, que está en el intervalo de 600 a 2000 e Y representa hidrógeno o un metal alcalino, teniendo el compuesto de polietilenglicol sustituido una relación del peso molecular medio ponderado al peso molecular medio numérico en el intervalo de 1 a 1,1, determinándose el peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numérico del compuesto de polietilenglicol sustituido por cromatografía de permeabilidad en geles, que comprende las etapas de:
(a) formar una mezcla de reacción que comprende un alcohol representado por la fórmula R(OCH2CH2)0-OH, en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, un alcóxido del alcohol y un disolvente polar aprótico poliéter, estando la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 80 a 140ºC, siendo la concentración de agua de la mezcla de reacción menos de 10 partes por millón en peso, y estando la relación molar del alcóxido del alcohol al alcohol en el intervalo de 0,01 a 100;
(b) poner en contacto la mezcla de reacción con óxido de etileno de modo que el óxido de etileno reacciona en la misma para formar el compuesto de polietilenglicol sustituido.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/034251.
Solicitante: DR. REDDY'S LABORATORIES LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: Riverview Road Beverley East Yorkshire HU17 0LD REINO UNIDO.
Inventor/es: KEEN, BRIAN, T., DAUGS,EDWARD D, APPELL,Robert Bruce, HIPPLER,Jeffrey G.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C08G65/30 QUIMICA; METALURGIA. › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES. › C08G COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES DISTINTAS A AQUELLAS EN LAS QUE INTERVIENEN SOLAMENTE ENLACES INSATURADOS CARBONO - CARBONO (procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para sintetizar un compuesto dado o una composición dada o para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica C12P). › C08G 65/00 Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones que forman un enlace éter en la cadena principal de la macromolécula (resinas epoxi C08G 59/00; politioéter-poliéteres C08G 75/12; poliéteres que contienen menos de once unidades monómeras C07C). › Tratamiento posterior a la polimerización, p. ej. recuperación, purificación, secado.
- C08G65/329 C08G 65/00 […] › con compuestos orgánicos.
PDF original: ES-2384979_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para preparar compuestos de polietilenglicol
Antecedentes La presente invención se refiere a compuestos de polietilenglicol y a un procedimiento para preparar dichos compuestos. Mas en particular, la presente invención se refiere a compuestos de polietilenglicol de alto peso molecular que tienen una distribución de pesos moleculares estrecha y a un procedimiento para hacer dichos compuestos. Los compuestos de polietilenglicol de la presente invención son utiles para la modificación quimica de materiales fisiológicamente activos, siendo dichos materiales modificados aplicables, por ejemplo, en sistemas de suministro de farmacos.
Los compuestos biológicamente activos conjugados con polioxialquilenos pueden proporcionar al compuesto una biocompatibilidad potenciada. Vease, por ejemplo, los documentos USP 5.366.735 y USP 6.280.745. Una revisión sobre este tema de Zalipsky, en Bioconjugate Cher., 1995, 6, p150- 165, identificaba el polietilenglicol como uno de los mejores polimeros biocompatibles para conjugar con un compuesto biológicamente activo (tal como un farmaco, una proteina, un peptido o una enzima) para producir un conjugado que tiene propiedades mejoradas, tales como caracteristicas de solubilidad compatible, toxicidad reducida, compatibilidad de superficie mejorada, mayor tiempo en la circulación y menos inmunogenicidad.
El polietilenglicol (PEG) es un polioxialquileno lineal terminado en sus extremos con grupos hidroxilo y representado en general por la fórmula H0 (CH2CH20) nH. Como discute Henmanson en el capitulo 15 de Bioconjugate Techniques (1996) , el monometoxi-polietilenglicol (mPEG) representado en general por la fórmula: CH30 (CH2CH20) nH, normalmente se usa para preparar un polietilenglicol conjugado con un compuesto biológicamente activo, tipicamente mediante una reacción de acoplamiento entre un grupo amina del compuesto biológicamente activo y un derivado receptor de amina (tal como mPEG activado con tricloro-s-triazina) formado por el grupo hidroxilo terminal restante del monometoxi-polietilenglicol.
Mas recientemente, se ha desarrollado la llamada quimica de PEGilación de "segunda generación", por ejemplo, para minimizar los problemas de la contaminación por impurezas de dioles del mPEG, para aumentar el peso molecular del mPEG y aumentar la estabilidad del conjugado, vease, Roberts et al., Advanced Drug Deliver y Reviews 54 (2002) p459-4. La patente de Estados Unidos 6.455.639 (incorporada en la presente memoria en su totalidad por referencia) describia un mPEG de mayor peso molecular que tiene una distribución de pesos moleculares estrecha. Sin embargo, el peso molecular mas alto descrito en la patente 6.455.639 era 20.861 (peso molecular medio ponderado) . Seria un nuevo avance en la tecnica si se descubriera un mPEG de incluso mayor peso molecular, de distribución estrecha de pesos moleculares junto con un procedimiento para producir dicho material.
Resumen de la invencian La presente invención es un procedimiento para preparar un compuesto de polietilenglicol sustituido que tiene la 35 fórmula
R0 (C2H40) nY
en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, n representa el numero medio de moles de grupos C2H40, que esta en el intervalo de 600 a 2000 e Y representa hidr6geno o un metal alcalino, teniendo el compuesto de polietilenglicol sustituido una relación del peso molecular medio ponderado al peso molecular medio numerico en el 40 intervalo de 1 a 1, 1, determinandose el peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numerico del compuesto de polietilenglicol sustituido por cromatografia de permeabilidad en geles, que comprende las etapas de:
(a) formar una mezcla de reacción que comprende un alcohol representado por la fórmula R (0CH2CH2) 0-200H, en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, un alc6xido del alcohol y un disolvente polar apr6tico polieter, estando la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 80 a 140°C, siendo la concentración de agua de la 45 mezcla de reacción menos de 10 partes por millón en peso, y estando la relación molar del alc6xido del alcohol al alcohol en el intervalo de 0, 01 a 100; (b) poner en contacto la mezcla de reacción con 6xido de etileno de modo que el 6xido de etileno reacciona en la misma para formar el compuesto de polietilenglicol sustituido.
El peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numerico del compuesto de polietilenglicol sustituido se determinan por cromatografia de permeabilidad en geles. Debe entenderse que los pesos moleculares medios 50 ponderado y numerico anteriores se determinan basandose en todos los picos del polimero en el cromatograma y no una parte seleccionada del mismo. Cuando R es metilo, entonces el compuesto es mPEG. n esta en el intervalo de 600 a 2000. Mas preferiblemente, n esta en el intervalo de 700 a 1000.
Preferiblemente, la cantidad de polietilenglicol es menor de 5 por ciento en moles de los moles totales de polietilenglicol y el compuesto de polietilenglicol sustituido. Mas preferiblemente, la cantidad de polietilenglicol es 55 menor de 2, 5 por ciento en moles.
A continuación se describe un metodo de cromatografia de liquidos en condiciones criticas especificas para determinar el polietilenglicol.
El procedimiento de la presente invención es un procedimiento para preparar un compuesto de polietilenglicol sustituido que tiene la fórmula R0 (C2H40) nY
en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, n representa el numero medio de moles de grupos C2H40, que esta en el intervalo de 600 a 2000 e Y representa hidr6geno o un metal alcalino, teniendo el compuesto de polietilenglicol sustituido una relación del peso molecular medio ponderado al peso molecular medio numerico en el intervalo de 1 a 1, 1, determinandose el peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numerico del compuesto de polietilenglicol sustituido por cromatografia de permeabilidad en geles, que comprende las etapas de:
(a) formar una mezcla de reacción que comprende un alcohol representado por la fórmula R (0CH2CH2) 0-200H, en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, un alc6xido del alcohol, y un disolvente polar apr6tico polieter, estando la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 80 a 140°C, siendo la concentración de agua de la mezcla de reacción menor de 10 partes por millón en peso, y estando la relación molar del alc6xido del alcohol al alcohol en el intervalo de 0, 01 a 100; (b) poner en contacto la mezcla de reacción con 6xido de etileno de modo que el 6xido de etileno reacciona en la misma para formar el compuesto de polietilenglicol sustituido.
Por definición, en la presente memoria un disolvente polar apr6tico es un disolvente polar apr6tico que es un disolvente polieter tal como eter bis (2-metoxietilico) . Preferiblemente, el alcohol es un eter metilico de un etilenglicol. Un alcohol particularmente adecuado en la presente invención es el eter metilico del dietilenglicol. Preferiblemente, la temperatura de la reacción en la presente invención esta en el intervalo de aproximadamente 90 a aproximadamente 110°C (y mas preferiblemente aproximadamente 100°C) . Preferiblemente, el 6xido de etileno se pone en contacto con la mezcla de reacción en forma de gas a una presión en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 atm6sferas. Preferiblemente, la concentración del compuesto de polietilenglicol sustituido en la mezcla de reacción al final de la etapa (b) esta en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 por ciento en peso de la mezcla de reacción. Mas preferiblemente, la concentración del compuesto de polietilenglicol sustituido en la mezcla de reacción al final de la etapa (b) , esta en el intervalo de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 por ciento en peso de la mezcla de reacción.
La mezcla de reacción al final de la etapa (b) es probable que contenga polietilenglicol. Sin embargo, en el procedimiento de la presente invención se prefiere que la mezcla de reacción al final de la etapa (b) contenga polietilenglicol en una concentración menor de 10 por ciento en moles de los moles totales de polietilenglicol y el compuesto de polietilenglicol sustituido. Mas preferiblemente, dicha concentración de polietilenglicol es menor de 5 por ciento en moles de los moles totales de polietilenglicol y el compuesto de polietilenglicol sustituido. Mas preferiblemente, dicha concentración de polietilenglicol es menor de 2, 5 por ciento en moles de los moles totales de polietilenglicol y el compuesto de polietilenglicol... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de polietilenglicol sustituido que tiene la fórmula R0 (C2H40) nY
en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, n representa el numero medio de moles de grupos C2H40, que esta en el intervalo de 600 a 2000 e Y representa hidr6geno o un metal alcalino, teniendo el compuesto de polietilenglicol sustituido una relación del peso molecular medio ponderado al peso molecular medio numerico en el intervalo de 1 a 1, 1, determinandose el peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numerico del compuesto de polietilenglicol sustituido por cromatografia de permeabilidad en geles, que comprende las etapas de:
(a) formar una mezcla de reacción que comprende un alcohol representado por la fórmula R (0CH2CH2) 0-200H, en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, un alc6xido del alcohol y un disolvente polar apr6tico polieter, estando la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 80 a 140°C, siendo la concentración de agua de la mezcla de reacción menos de 10 partes por millón en peso, y estando la relación molar del alc6xido del alcohol al alcohol en el intervalo de 0, 01 a 100; (b) poner en contacto la mezcla de reacción con 6xido de etileno de modo que el 6xido de etileno reacciona en la misma para formar el compuesto de polietilenglicol sustituido.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente polieter es el eter bis (2-metoxietilico) .
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el alcohol es el eter monometilico del dietilenglicol.
4. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el alcohol es el eter monometilico del dietilenglicol.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la temperatura de la mezcla de reacción esta en el intervalo de 90 a 110°C.
6. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la concentración del compuesto de polietilenglicol sustituido en la mezcla de reacción al final de la etapa (b) esta en el intervalo de 20 a 80 por ciento en peso de la mezcla de reacción.
7. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la concentración del compuesto de polietilenglicol sustituido en la mezcla de la reacción al final de la etapa (b) esta en el intervalo de 40 a 60 por ciento en peso de la mezcla de reacción.
8. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la mezcla de reacción al final de la etapa (b) tambien contiene polietilenglicol, siendo la cantidad de polietilenglicol menor de 10 por ciento en moles de los moles totales de polietilenglicol y el compuesto de polietilenglicol sustituido, determinandose la cantidad de polietilenglicol por cromatografia de liquidos en condiciones criticas.
9. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la mezcla de reacción al final de la etapa (b) tambien contiene polietilenglicol, siendo la cantidad de polietilenglicol menor de 5 por ciento en moles de los moles totales de polietilenglicol y el compuesto de polietilenglicol sustituido, determinandose la cantidad de polietilenglicol por cromatografia de liquidos en condiciones criticas.
10. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la mezcla de reacción al final de la etapa (b) tambien contiene polietilenglicol, siendo la cantidad de polietilenglicol menor de 2, 5 por ciento en moles de los moles totales de polietilenglicol y el compuesto de polietilenglicol sustituido, determinandose la cantidad de polietilenglicol por cromatografia de liquidos en condiciones criticas.
11. El procedimiento de la reivindicación 1, que ademas comprende la etapa despues de la etapa (b) de afadir un acido a la mezcla de reacción de modo que Y es esencialmente hidr6geno.
12. El procedimiento de la reivindicación 1, que ademas comprende la etapa despues de la etapa (b) de mezclar la mezcla de reacción con un disolvente no polar para precipitar el compuesto de polietilenglicol sustituido.
13. El procedimiento de la reivindicación 1, que ademas comprende la etapa despues de la etapa (b) de mezclar la mezcla de reacción con una mezcla que comprende un disolvente no polar y un acido para precipitar el compuesto de polietilenglicol sustituido, en el que Y es esencialmente hidr6geno.
14. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que n es al menos 700.
15. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el alcohol es un alcohol polieter.
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