Dispositivo de polímero biocompatible.

Un dispositivo de polímero biocompatible para usar en el tratamiento de tejidos,

que comprende una esponja olámina de colágeno impregnada con un polvo de polietilenglicol reactivo de dos partes, en el que dicho polvoreactivo además comprende un primer polietilenglicol que tiene múltiples grupos nucleófilos y un segundopolietilenglicol que tiene múltiples grupos electrófilos, en el que el polvo de polietilenglicol permanece sin reaccionarhasta que se pone en contacto con un tampón de pH alto.

Dispositivo de polímero biocompatible.

Esta invención se refiere en general a composiciones de polímeros sintéticos que forman redes de polímeros interpenetrantes cuando se administran a tejidos. Dichas composiciones son particularmente adecuadas para usar en una variedad de aplicaciones médicas cuando la resistencia física del material administrado es importante. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención que se diseñan para usar para unir tejidos entre sí, son suficientemente fuertes para proporcionar un sustituto eficaz de otros medios quirúrgicos de unión, tales como suturas y grapas médicas.

El uso de composiciones de polímeros en la ingeniería de tejidos ahora está ampliamente reconocido, en particular la que consiste en polímeros sintéticos. A diferencia de muchas composiciones obtenidas de forma natural, las composiciones de polímeros sintéticos se pueden formular para presentar características físicas predeterminadas tales como resistencia de gel, así como características biológicas tales como la degradabilidad.

En una variedad de aplicaciones de ingeniería de tejidos, es conveniente usar composiciones que se puedan administrar como líquidos, pero que posteriormente forman hidrogeles en el sitio de administración. Dichas composiciones que forman hidrogeles in situ son más convenientes para usar, puesto que se pueden administrar como líquidos mediante una variedad de dispositivos diferentes, y son más adaptables para la administración en cualquier sitio, puesto que no están preformadas. Se han descrito muchos mecanismos diferentes que se pueden usar para promover la formación de hidrogel in situ. Por ejemplo, mezclas fotoactivables de prepolímeros de copoliéster soluble en agua y polietilenglicol, para crear barreras de hidrogeles, así como matrices de liberación del fármaco. En otro procedimiento, se han diseñado copolímero de bloques de Pluronic o Poloxamer que son solubles en agua fría, pero forman hidrogeles insolubles que se adhieren a tejidos a la temperatura corporal (Leach, et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 162:1317-1319 (1990) ) . También se han descrito cianoacrilatos polimerizables para usar como adhesivos de tejidos (Ellis, et al., J. Otolar y ngol. 19:68-72 (1990) ) . En otro procedimiento más, se ha descrito que composiciones de polímeros sintéticos de dos partes, cuando se mezclan entre sí, forman enlaces covalentes uno con otro, así como con las superficies de tejidos expuestas (documento PCT WO 97/22371) . En un procedimiento similar que implica una composición de dos partes, se ha descrito una mezcla de proteína y agente de reticulación bifuncional para usar como un adhesivo de tejidos (patente de EE.UU. nº 5.583.114) .

En otras aplicaciones de ingeniería de tejidos, no es necesario o no se desea que las composiciones tengan una forma líquida cuando se administran. De hecho, en algunos casos puede ser ventajoso aplicar composiciones que son gelatinosas, tipo pasta, o incluso implantes sólidos preformados, puesto que estas formas tienden a permanecer en el sitio después de la administración, más fácilmente que las formulaciones líquidas.

Para muchas aplicaciones de ingeniería de tejidos, es importante que las composiciones sean capaces de formar una matriz después de la administración, que sea suficientemente fuerte para aguantar las fuerzas biológicas y físicas a las que estarán sometidas durante un periodo de tiempo suficientemente largo para cumplir su propósito pretendido. La resistencia es particularmente importante cuando las composiciones se usan como una sustitución parcial o total de suturas. Además, para aplicaciones en las que la adherencia a los tejidos es importante, es necesario que las formulaciones tengan una resistencia adhesiva adecuada. El cianoacrilato es un adhesivo altamente eficaz que forma una matriz fuerte, pero es demasiado tóxico para usarlo internamente y por lo tanto no está aprobado para dichos usos. Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones que forman sellantes médicos con resistencia alta que no sean tóxicos.

La presente invención se refiere a un dispositivo de polímero biocompatible para usar en el tratamiento de tejidos, que comprende una esponja o lámina de colágeno impregnada con un polvo de polietilenglicol reactivo de dos partes, en el que dicho polvo reactivo comprende además un primer polietilenglicol que tiene múltiples grupos nucleófilos y un segundo polietilenglicol que tiene múltiples grupos electrófilos, en el que el polvo de polietilenglicol permanece sin reaccionar hasta que se pone en contacto con un tampón de pH alto.

Las realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones secundarias.

Un aspecto de la presente invención es la inclusión del potenciador de la resistencia a la tracción, que puede estar compuesto de una variedad de compuestos capaces de formar una estructura con las características adecuadas como se describe en otra parte en la presente memoria. Dichos compuestos incluyen, entre otros, Vicr y l, lana de vidrio, plásticos y fibras.

Los grupos funcionales, X e Y, pueden ser cualquier pareja de restos reactivos que forman un enlace covalente, Z, en las condiciones adecuadas, tales como sulfhidrilo, succinimidilo, acrilato y amino, que forman, sin orden particular, éter, éster o disulfuro.

Con el fin de potenciar o desalentar la biodegradación de la red de polímeros interpenetrantes, el núcleo de polímero sintético puede comprender además un extensor de cadena. Por ejemplo, restos de alfa-hidroxiácido, polilactona, poliortocarbonato y polifosfoéster, pueden servir para potenciar la biodegradabilidad. Además, el extensor de cadena puede ser un sustrato enzimático.

En otro aspecto de la presente invención, la composición comprende además componentes opcionales, tales como proteínas, antibióticos, factores de crecimiento y agentes hemostáticos. En una realización preferida de la invención, el componente opcional está presente en forma de una nanofibra rígida, tal como la formada por el colágeno metilado.

En otro aspecto más de la invención, X e Y son cada uno 4 o mayor, para proporcionar una reticulación más eficaz.

En una realización, la composición de la presente invención comprende una pareja de poli (óxidos de alquileno) reactivos, una nanofibra rígida, tal como colágeno metilado, y un potenciador de la resistencia a la tracción. Otros aspectos de la presente invención se describen en otra parte en la presente memoria. La Figura 1 representa la estructura de polímeros lineales y ramificados con reticuladores biodegradables ("O") y grupos funcionales ("R") unidos a los mismos. La Figura 2a representa la estructura de tetrakis (trimercaptopropionato) de pentaeritritol ("PESH-P") . La Figura 2b representa la estructura de tetraacrilato de pentaeritritol ("PETA") . La Figura 2c representa la estructura de T403, que se acopla con COH102 o acrilatos. La Figura 3 representa la formación de enlace entre PESH-P y PETA. La Figura 4a representa la estructura de poli (óxido de tetrametilen) -diamina, que se acopla con COH102 o acrilatos. La Figura 4b representa la estructura de diacrilato de poli (óxido de propileno) , que se acopla con grupos tiol o amino. La Figura 4c representa la estructura de poli (óxido de propilen) -diamino, que se acopla con COH102 o acrilatos. La Figura 5 representa los resultados del ejemplo 3. La Figura 6 representa el aparato usado para los ensayos de fallo por cizallamiento del ejemplo 5. Las Figuras 7 y 8 representan los esquemas sintéticos del ejemplo 6. La figura 9 representa la estructura de COH102 (9a) y COH206 (9b) . La Figura 10 representa los tipos de dispositivos que son útiles para medir la resistencia a la tracción. La Figura 11 representa la estructura del derivado de vinilsulfona del PEG de 4 brazos. La Figura 12 representa la formación de una amida y un conjugado de PEG unido por éster carboxílico a partir de succinimidil-glutaril-PEG más amino-PEG.

La Figura 13 representa la formación de un conjugado de PEG unido por tioéster a partir de succinimidil-PEG y tiol-PEG. La Figura 14 representa las estructuras de HEMA (metacrilato de hidroxietilo) , MMA (metacrilato de metilo) , succinato de mono-2- (acriloxi) etilo y metacrilato de 2-amino-etilo.

La Figura 15 representa un dispositivo que es útil para ensayar la resistencia a la rotura por presión de una membrana de colágeno. La Figura 16 representa un dispositivo (un modelo de arteria carótida presurizada) que es útil para ensayar la... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo de polímero biocompatible para usar en el tratamiento de tejidos, que comprende una esponja o lámina de colágeno impregnada con un polvo de polietilenglicol reactivo de dos partes, en el que dicho polvo reactivo además comprende un primer polietilenglicol que tiene múltiples grupos nucleófilos y un segundo polietilenglicol que tiene múltiples grupos electrófilos, en el que el polvo de polietilenglicol permanece sin reaccionar hasta que se pone en contacto con un tampón de pH alto.

2. Un dispositivo de polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el primer polietilenglicol tiene 4 o más grupos nucleófilos y el segundo polietilenglicol tiene 4 o más grupos electrófilos.

3. Un dispositivo de polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho primer 10 polietilenglicol es un tiol-polietilenglicol tetrafuncional (PM 10.000) de la siguiente fórmula y dicho segundo polietilenglicol es un glutaril-succinimidil-polietilenglicol tetrafuncional (PM 10.000) de la siguiente fórmula 4. Un dispositivo de polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un potenciador de la resistencia a la tracción de un material seleccionado del grupo que consiste en fibras de poliglicólido, fibras de polilactida, lana de vidrio, plásticos.

5. Un dispositivo de polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un 20 compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en glicosaminoglicanos y proteínas.

6. Un dispositivo de polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto adicional es una proteína seleccionada del grupo que consiste en colágeno, fibronectina, gelatina, albúmina, o fragmentos peptídicos de los mismos.

7. Un dispositivo de polímero biocompatible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como un 25 sellante de tejidos en el aumento de tejidos, en la reparación de tejidos, como un agentes hemostático para usar para prevenir las adherencias de tejidos o para el suministro de fármacos, células o genes.

Fig. 2a: PESH-P Tetrakis (Tri-mercaptopropionato) de pentaeritritol Fig. 2b: PETA Tetraacrilato de pentaeritritol Fig. 2c Polioxipropilen-triamina Fig. 4a Poli (óxido de tetrametilen) -diamina Fig. 4b Diacrilato de poli (óxido de propileno)

Fig. 4c Poli (óxido de propilen) -diamina COH102/COH206 (60%) +Colágeno +Dexon S

COH102: GLUTARIL-SUCCINIMIDIL-POLIETILENGLICOL TETRAFUNCIONAL

Fig. 9b

COH206: TIOL-POLIETILENGLICOL TETRAFUNCIONAL MEMBRANAS DE COLÁGENO

Fig. 10B

ARTERIA CARÓTIDA PORCINA

Fig. 10C

TIRA DE CUERO DE VACA