Preparación farmacéutica o cosmética que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable,

ácido hialurónico, caracterizada porque comprende además al menos:

- un retinoide y/o sus sales y/o sus ésteres, tales como el retinil palmitato, el retinil acetato, el retinil estearato, el retinil oleato, el retinil propionato o el retinil linoleato,

- un pentámero del ácido hialurónico, y

- un inhibidor de la degradación del ácido hialurónico que se selecciona entre la glicirrizina o el ácido glicirretínico, sus sales, enantiómeros y/o racematos, considerados solos o en mezcla.

Preparaciones farmacéuticas o cosméticas para aplicación tópica y/o parenteral, sus procedimientos de preparación y sus utilizaciones.

La presente invención se refiere a unas preparaciones para aplicación tópica y/o parenteral que comprenden, en un medio fisiológicamente aceptable, ácido hialurónico, a unos procedimientos de fabricación de dichas preparaciones y a sus utilizaciones como medicamento, estando dichas preparaciones destinadas al tratamiento de las afecciones dermatológicas, en particular, al tratamiento mediante relleno de las arrugas, arrugas pequeñas, depleciones fibroblásticas y cualquier cicatriz.

El envejecimiento de la piel es una de las modificaciones más visibles del proceso de senescencia. Además, la piel se encuentra expuesta a numerosos factores susceptibles de acelerar este proceso fisiológico. Se distinguen dos tipos diferentes de envejecimiento cutáneo. Por un lado, el envejecimiento intrínseco, que es más fácil de evaluar sobre unas zonas que normalmente no están expuestas al Sol y, por otro lado, el envejecimiento extrínseco, provocado por la interacción de factores medioambientales, en particular los rayos UV. Estos factores medioambientales tienen un efecto mucho más marcado en las partes del cuerpo expuestas al Sol, sobre todo en las personas de fototipo claro. Se habla entonces también de envejecimiento actínico. Otros factores tales como las costumbres alimenticias, el tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol, las enfermedades crónicas y las disfunciones de las glándulas endocrinas contribuyen también a este envejecimiento.

Durante el envejecimiento intrínseco de la piel, la capa córnea está poco modificada. La epidermis es atrófica y la unión dermo-epidérmica está aplanada, de manera que la adhesión a la dermis es menos buena, lo cual facilita la formación de burbujas. El grosor de la dermis está claramente reducido; hay menos vasos sanguíneos. Se observa también menos fibroblastos y sus capacidades de biosíntesis y de proliferación están disminuidas. Las fibras elásticas sufren en primer lugar unas modificaciones, para después desaparecer.

En lo que se refiere al envejecimiento extrínseco, se observa una epidermis irregular, a veces atrófica, a veces hiperplásica, con unas señales de desorganización y de displasia. Los melanocitos son más numerosos en algunos sitios, y están en número reducido en otros. Hay también una irregularidad de la distribución de la melanina en la epidermis, a consecuencia de problemas de transferencia de los melanosomas. El número de células de Langerhans disminuye. Los pequeños vasos sanguíneos se dilatan en primer lugar, para después adelgazarse y atrofiarse.

Las arrugas son los signos más visibles del envejecimiento. Se distinguen varias naturalezas, en particular las arrugas superficiales y profundas. Las arrugas profundas se deberían a las modificaciones dermohipodérmicas, mientras que las arrugas superficiales se podrían explicar por unas modificaciones dérmicas y eventualmente epidérmicas. Las arrugas se deben sobre todo a la pérdida de elasticidad de la piel. El alcance de la red elástica sub-epidérmica da lugar a una laxidad superficial de la piel envejecida y a una plegadura de su superficie. La destrucción de las fibras elásticas en la dermis reticular es responsable de la pérdida de elasticidad y de la capacidad de la piel para recuperar su formar después del estiramiento. Según el tipo, la intensidad y la topografía, será posible un tratamiento adaptado.

El tratamiento de las modificaciones cutáneas inestéticas relacionadas con el envejecimiento ha experimentado enormes progresos estos últimos años.

Ya se ha descrito un número relativamente importante de sustancias naturales o sintéticas como implantes dérmicos, es decir como sustancias inyectadas directamente en la piel, con el fin de remediar las alteraciones cutáneas que resultan del envejecimiento, de traumatismos o de enfermedades.

Otras alternativas terapéuticas para estas aplicaciones son en particular la inyección local de la toxina botulínica (Botox®) o la utilización de técnicas láser. Estos diferentes tipos de tratamientos no son exclusivos y se ha recomendado incluso su combinación. Entre las sustancias naturales de origen humano, el colágeno y el ácido hialurónico son las que están en el origen de la mayoría de los productos disponibles en el mercado.

El ácido hialurónico es un polisacárido natural ubiquitario que existe en la misma forma que la bacteria más simple en el ser humano. Es un polímero de disacáridos compuestos a su vez por ácido D-glucurónico y por N-acetilglucosamina, unidos entre sí por unos enlaces glicosídicos alternados beta-1, 4 y beta-1, 3. Los polímeros de esta unidad recurrente pueden tener un tamaño de entre 102 y 104 kDa in vitro. El ácido hialurónico representa en particular un constituyente natural de la dermis en la que desempeña un papel importante en la hidratación y la elasticidad de la piel. Disminuye sin embargo en cantidad y en calidad con la edad, provocando un desecado de la piel que se arruga. Es muy hidrosoluble y forma unas disoluciones de alta viscosidad en agua. Debido a estas propiedades particulares, el ácido hialurónico pertenece a los productos farmacéuticos más utilizados.

Sin embargo, en el ser humano, el ácido hialurónico se elimina muy rápidamente del plasma mediante degradación. Su semi-vida plasmática después de la inyección intravenosa es muy corta, entre 2, 5 y 5, 5 minutos, mientras que en la piel su semi-vida es de 0, 5 a 2 días según su concentración. Su excreción urinaria es baja, menor que 1% del aclaramiento total. En el conejo, se ha medido en la piel la velocidad de eliminación, (Reed RK, Laurent UB, Fraser JR, Laurent TC. Removal rate of [3H]hyaluronan injected subcutaneously in rabbits. Am J Physiol. Agosto 1990; 259 (2 Pt 2) :H532-5) . Es no exponencial con una semi-vida de 0, 5 a 1 día cuando su concentración es de 5 mg/ml.

La tolerancia del ácido hialurónico es muy buena y no se ha asociado ninguna inmunogenicidad a esta sustancia. Se encuentra así una incidencia de efectos secundarios muy baja.

La utilización del ácido hialurónico, solo o en asociación, se ha descrito así para varias aplicaciones médicas, tales como, por ejemplo, el tratamiento de la osteoartritis así como la artritis reumatoide. Unas composiciones inyectables tales como, por ejemplo, el ácido hialurónico solo, el colágeno solo o la asociación "ácido hialurónico y colágeno" también se han utilizado en cirugía reparadora, en el marco de tratamiento por relleno de las arrugas, arrugas pequeñas, depleciones fibroblásticas y cualquier cicatriz.

Actualmente, se utilizan numerosos implantes dérmicos, pero ninguna ha sido considerado todavía como ideal en el marco de un aumento tisular seguro y sano (Naoum C, Dasiou-Plakida D. Dermal filler materials and botulin toxin Int J Dermatol. Oct. 2001; 40 (10) : 609-21) .

Sin embargo, el ácido hialurónico, debido a su biodisponibilidad demasiado baja después de la inyección y a su frecuencia de inyección demasiado elevada, no se puede utilizar como tal.

Unas microemulsiones que comprenden ácido hialurónico, eventualmente en forma de sal, un retinoide, y unos antioxidantes o conservantes se han descrito en la solicitud WO 2005/039532. Unas composiciones útiles en el campo de la dermatología que comprende ácido hialurónico, retinol y EDTA se han descrito en las solicitudes EP 0608433 y US nº .024.941.

Evidentemente, se ha buscado desarrollar unas composiciones a base de ácido hialurónico que poseen una muy buena biodisponibilidad y susceptibles de resistir mejor a la acción de las enzimas de degradación. Esto permite, en particular, espaciar las intervenciones y reducir su número.

Estas composiciones utilizadas como implante dérmico están todas compuestas por ácido hialurónico estabilizado y un gran número de ellas comprenden ácido hialurónico modificado químicamente con este objetivo. Además, el ácido hialurónico incluido en estos productos es mayoritariamente de origen no humano tal como, por ejemplo, de origen aviar o bacteriano.

Se encuentran así en estas composiciones numerosos derivados de ácido hialurónico modificados químicamente en forma, en particular, de ésteres, de amidas, así como de derivados que poseen unos "puentes intra y/o intercadenas" (cross-linked) .

Sin embargo, estas modificaciones afectan... [Seguir leyendo]

1. Preparación farmacéutica o cosmética que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, ácido hialurónico, caracterizada porque comprende además al menos:

- un retinoide y/o sus sales y/o sus ésteres, tales como el retinil palmitato, el retinil acetato, el retinil estearato, el retinil oleato, el retinil propionato o el retinil linoleato,

- un pentámero del ácido hialurónico, y

- un inhibidor de la degradación del ácido hialurónico que se selecciona entre la glicirrizina o el ácido glicirretínico, sus sales, enantiómeros y/o racematos, considerados solos o en mezcla.

2. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada porque el retinoide es el retinol.

3. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque está formulada para una aplicación por vía tópica.

4. Preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque está formulada para una aplicación por vía parenteral.

5. Preparación parenteral según la reivindicación 4, caracterizada porque se presenta en forma de disoluciones o suspensiones para perfusión o para inyección.

6. Producto que contiene:

- ácido hialurónico,

- al menos un retinoide y/o sus sales y/o sus ésteres, tales como retinil palmitato, el retinil acetato, el retinil estearato, el retinil oleato, el retinil propionato o el retinil linoleato,

- al menos un pentámero del ácido hialurónico, y

- al menos un inhibidor de la degradación del ácido hialurónico, que se selecciona entre la glicirrizina o el ácido glicirretínico, sus sales, enantiómeros y/o racematos, considerados solos o en mezcla,

como producto de combinación para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo, en el tratamiento de afecciones dermatológicas.

7. Producto de combinación según la reivindicación 6, caracterizado porque comprende una composición A que comprende el ácido hialurónico en forma de disolución inyectable, asociada a una composición B que comprende al menos:

- un inhibidor de la degradación del ácido hialurónico que se selecciona entre la glicirrizina o el ácido glicirretínico, sus sales, enantiómeros y/o racematos, considerados solos o en mezcla,

- un pentámero del ácido hialurónico, y

- un retinoide y/o sus sales y/o sus ésteres, tales como retinil palmitato, el retinil acetato, el retinil estearato, el retinil oleato, el retinil propionato o el retinil linoleato,

en forma de composición para aplicación tópica.

8. Procedimiento de fabricación de una preparación farmacéutica o cosmética según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende la etapa de mezclar una cantidad eficaz de ácido hialurónico, al menos un retinoide y/o sus sales y/o sus ésteres, tales como el como retinil palmitato, el retinil acetato, el retinil estearato, el retinil oleato, el retinil propionato o el retinil linoleato, al menos un pentámero del ácido hialurónico, y al menos un inhibidor de la degradación del ácido hialurónico que se selecciona entre la glicirrizina o el ácido glicirretínico, sus sales, enantiómeros y/o racematos, considerados solos o en mezcla.

9. Procedimiento de fabricación de un producto según la reivindicación 7, caracterizado porque comprende:

- una primera etapa de preparación de una disolución inyectable, que comprende mezclar el ácido hialurónico con un medio fisiológicamente aceptable,

- una segunda etapa de preparación de una composición adaptada a la vía tópica, que comprende mezclar al menos un retinoide y/o sus sales y/o sus ésteres, tales como el como retinil palmitato, el retinil acetato, el retinil estearato, el retinil oleato, el retinil propionato o el retinil linoleato, con al menos un pentámero del ácido hialurónico y al menos un inhibidor de la degradación del ácido hialurónico, que se selecciona entre la glicirrizina o el ácido glicirretínico, sus sales, enantiómeros y/o racematos, considerados solos o en mezcla, en un medio fisiológicamente aceptable.

10. Utilización de una preparación según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de las afecciones dermatológicas.

11. Utilización de una preparación según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento destinado a ser utilizado en cirugía reparadora.

12. Utilización de una preparación según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento por relleno de las arrugas, de las arrugas pequeñas, de las depleciones fibroblásticas y de las cicatrices.

Figura 1: Efecto de GLZ sobre la hialuronidasa bovina

Figura 2: Efecto de la asociación "GLZ + pentámero (NAG-ácido glucurónico) 5 + retinol" sobre la neosíntesis de ácido hialurónico mediante unos queratinocitos humanos normales.