SE EXPONEN PREPARACIONES DE INSULINA DE ESTABILIDAD QUIMICA SUPERIOR,

QUE COMPRENDEN INSULINA HUMANA O UN ANALOGO O DERIVADO DE LA MISMA, GLICEROL O MANNITOL, Y DE 5 A 100 MM DEL HALOGENURO.

Preparaciones de insulina conteniendo un halogenuro.

Introducción

[0001] La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas parenterales que consisten en una preparación de insulina acuosa que consiste en insulina humana AspB28 y otros componentes como se define más abajo, cuya preparación tiene una estabilidad química superior.

Estado de la técnica

[0002] Diabetes es un término general para trastornos en el hombre con una excreción excesiva de orina como en la diabetes mellitus y la diabetes insipidus. La diabetes mellitus es un desorden metabólico en el que la capacidad de utilizar la glucosa se ha perdido más o menos por completo. Sobre el 2 % de toda la población padece diabetes.

[0003] Desde la introducción de la insulina en los años 1920, se han hecho continuos progresos para mejorar el tratamiento de la diabetes mellitus. Para ayudar a evitar los niveles extremos de glicemia, los pacientes diabéticos siguen normalmente una terapia de inyecciones múltiples, por la cual la insulina es administrada con cada comida.

[0004] En el tratamiento de la diabetes mellitus se han sugerido y usado muchas variedades de preparaciones de insulina, tales como la insulina regular, la insulina Semilente® , la insulina isofánica, suspensiones de insulinacinc, insulina protamínica-cinc e insulina Ultralente® . Como los pacientes diabéticos son tratados con insulina durante varias décadas, hay una mayor necesidad de proveer preparaciones de insulina que mejoren la salud y la calidad de vida. Algunas preparaciones de insulina comercialmente disponibles están caracterizadas por un rápido principio de acción y otras preparaciones tienen un principio de acción relativamente lento pero muestran una acción más o menos prolongada. Las preparaciones de insulina de acción rápida son normalmente soluciones de insulina, mientras que las preparaciones de insulina de acción retardada pueden ser suspensiones que contienen insulina de forma amorfa y/o cristalina precipitadas por adición de sales de cinc solo o por la adición de protamina o por una combinación de ambas. Además, algunos pacientes utilizan preparaciones que tienen tanto un principio de acción rápido como una acción más prolongada. Este tipo de preparación puede ser una solución de insulina donde los cristales de la insulina protamínica son suspendidos. Algunos pacientes preparan ellos mismos la preparación final mezclando una solución de insulina con una preparación de la suspensión en la proporción deseada por el paciente en cuestión.

[0005] La insulina humana consiste en dos cadenas polipéptidas, las denominada cadenas A y B, que contienen 21 y 30 aminoácidos, respectivamente. Las cadenas A y B están interconectadas por dos puentes de disulfuro de cistina. La insulina de la mayoría de otras especies tiene una construcción similar, pero puede no contener los mismos aminoácidos en las posiciones correspondientes en las cadenas como en la insulina humana.

[0006] El desarrollo del proceso conocido como ingeniería genética ha hecho posible preparar fácilmente una gran variedad de compuestos de la insulina que son análogos de la insulina humana. En estos análogos de la insulina, uno o más de los aminoácidos han sido sustituidos con otros aminoácidos, que pueden ser codificados por las secuencias de nucleótidos. Como la insulina humana, tal y como se ha explicado arriba, contiene 51 residuos aminoácidos, es obvio que es posible un gran número de análogos de insulina y, de hecho, se ha preparado una gran variedad de análogos con propiedades interesantes. En las soluciones de insulina humana con una concentración de interés para las preparaciones inyectables, la molécula de la insulina está presente de forma asociada como un hexámero (Brange et al. Diabetes Care 13, (1990), 923-954). Después de la inyección subcutánea, se cree que el nivel de absorción por la corriente sanguínea depende del tamaño de la molécula, y se ha descubierto que los análogos de la insulina con sustituciones de aminoácidos que contrarrestan o inhiben esta formación del hexámero tienen un principio de acción rápido inusual (Brange et al.: Ibid). Esto es de un gran valor terapéutico para el paciente diabético.

[0007] Las preparaciones farmacéuticas que se basan en análogos de la insulina humana han sido presentadas p. ej. por Heinemann et al., Lutterman et al y Wiefels et al. en el 'Frontiers in Insulin Pharmacology" Simposio Internacional de Hamburgo, 1992.

[0008] Además, el documento US 5 474 978 expone una formulación parenteral de acción rápida que incluye un complejo hexámero análogo de la insulina humana consistente en seis análogos de insulina monoméricos, iones de cinc y al menos tres moléculas de un derivado fenólico.

[0009] Normalmente, las preparaciones de insulina son administradas por inyección subcutánea. Lo importante para el paciente es el perfil de la acción de la preparación de insulina, que es la acción de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa en función del tiempo desde la inyección. En este perfil son importantes, entre otras cosas, el tiempo para el comienzo, el valor máximo y la duración total de la acción. Los pacientes demandan una variedad de preparaciones de insulina con perfiles de acción diferentes. Un paciente puede, en el mismo día, usar [0010] Igualmente importante para el paciente es la estabilidad química de las preparaciones de insulina, especialmente debido al abundante uso de dispositivos de inyección de tipo pluma tales como los dispositivos que contienen cartuchos de recambio de la pluma Penfill® , en los que una preparación de insulina está almacenada hasta que todo el cartucho esté vacío. Esta puede durar al menos 1 a 2 semanas para los dispositivos que contienen cartuchos de 1,5-3,0 ml. Durante el almacenamiento tienen lugar cambios químicos covalentes en la estructura de la insulina. Esto puede conducir a la formación de moléculas que son menos activas y potencialmente inmunogénicas tales como productos de la desamidación y productos de transformación de peso molecular más alto (dímeros, polímeros, etc.). Un estudio exhaustivo sobre la estabilidad química de la insulina ha sido proporcionado por Jens Brange en "Stability of Insulin", Kluwer Academic Publishers, 1994.

[0011] Acta Pharmaceutica Nordica 4(4), 1992, págs. 149-158 describe preparaciones de insulina en las que la concentración del cloruro sódico ha sido variada en el margen de 0 a 250 mM. Sin embargo, la mayor parte de las preparaciones, incluyendo todas las preparaciones que adicionalmente comprenden glicerol, contiene una cantidad más bien alta de cloruro sódico, es decir un 0,7% correspondiente aproximadamente a una concentración de 120 mM. Se ha declarado en este documento que mientras que el cloruro sódico generalmente tiene un efecto estabilizante sobre las preparaciones de insulina, el glicerol y la glucosa producen un aumento del deterioro químico.

[0012] Sorprendentemente, sin embargo, se acaba de demostrar que se pueden obtener preparaciones de insulina de estabilidad química superior en presencia de glicerol y/o manitol y concentraciones más bien bajas de halogenuro.

Descripción de la invención

[0013] Por "análogo de la insulina humana" tal y como se utiliza aquí se entiende aquella insulina humana en la que uno o más aminoácidos han sido eliminados y/o reemplazados por otros aminoácidos, incluyendo aminoácidos no codificables, o aquella insulina humana que incluye aminoácidos adicionales, es decir, más de 51 aminoácidos.

[0014] Por "derivado de la insulina humana" tal y como se utiliza aquí se entiende insulina humana o un análogo suyo donde al menos un sustituyente orgánico está ligado a uno o más de los aminoácidos.

[0015] En el presente contexto la unidad "U" corresponde a 6 nmol.

[0016] La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica parenteral que consiste en una preparación de insulina acuosa que consiste en:

insulina humana AspB28,

glicerol y/o manitol,

de 5 a 100 mM de un halogenuro, y

otros componentes como se define más abajo.

[0017] La preparación de insulina indicada arriba tiene una alta estabilidad química, reflejada p. ej. en una reducción en la formación de dímeros y polímeros y desamido-insulinas tras el almacenamiento. Además, la estabilidad física no es deteriorada por la presencia de la cantidad más bien baja... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica parenteral que consiste en una preparación de insulina acuosa que consiste en:

insulina humana AspB28, glicerol y/o manitol, 5 a 100 mM de un halogenuro, una mezcla de 0, 5 a 4, 0 mg/ml, preferiblemente de 0, 6 a 4, 0 mg/ml, de m-cresol y de 0, 5 a 4, 0 mg/ml, preferiblemente de 1, 4 a 4, 0 mg/ml, de fenol como compuestos fenólicos, donde el contenido de los compuestos fenólicos no es superior a 5 mg/ml, de 10 a 40 !g de Zn/100 U de insulina, preferiblemente de 10 a 26 !g de Zn/100 U de insulina, y un tampón de fosfato.

2. Formulación farmacéutica parenteral según la reivindicación 1, donde el halogenuro es un halogenuro alcalino o alcalinotérreo, preferiblemente un cloruro, más preferiblemente cloruro sódico.

3. Formulación farmacéutica parenteral según la reivindicación 1 ó 2, donde la preparación de insulina comprende: de 100 a 250 mM, preferiblemente de 140 a 250 mM, más preferiblemente de 160 a 200 mM de glicerol y/o manitol.

4. Formulación farmacéutica parenteral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación de insulina comprende de 5 a 60 mM, preferiblemente de 5 a 40 mM, de un halogenuro.

5. Formulación farmacéutica parenteral según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la preparación de insulina comprende:

60 a 3000 nmol/ml, preferiblemente de 240 a 1200 nmol/ml de insulina humana AspB28.