PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN (2R,3S)-1,2-EPOXI-3-(PROTEGIDO)AMINO-4-BUTANO SUSTITUIDO E INTERMEDIOS DEL MISMO.
Un procedimiento que comprende preparar (2R,3S)-1-halo-2-hidroxi-3-(protegido)amino-4-butano sustituido de la fórmula:
**Fórmula**
en la que X es a halógeno, R se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, y arilo sustituido, y R1 representa un grupo protector de amino, poniendo en contacto un Rhodococcus erythropolis mutagenizado que tiene Nº de depósito de ATCC PTA-6648 con de 2,5 a aproximadamente 6% p/v, basado en sustrato, de sustrato de (3S)-1-halo-2-oxo-3-(protegido)amino-4-butano sustituido de la fórmula: **Fórmula**
en la que X, R, y R1 son como se han definido anteriormente.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/014629.
Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: SKONEZNY, PAUL M., FRANCESCHINI,THOMAS, BOWERS,Nigel Ian, STEIN,Gregory L, CHIANG,Shu-Jen, ANDERSON,Wendy L, YOU,Li, XING,Zizhuo.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K14/48 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factor de crecimiento de tejido nervioso (NGF).
- C12P13/00 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA. › Preparación de compuestos orgánicos que contienen nitrógeno.
PDF original: ES-2376345_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento de preparacion (2R, 3S) -1, 2-epoxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido e intermedios del mismo Referencia cruzada a solicitud relacionada La presente solicitud reivindica los beneficios de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 5 60/684.300, presentada el 25 de mayo de 2005.
Campo de la invención La presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar (2R, 3S) -1, 2-epoxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido e intermedios del mismo. Mas especificamente, la invencion se refiere al uso de una cepa de Rhodococcus er y thropolis mutagenizada que tiene numero de deposito ATCC PTA-6648 para reducir microbiologicamente (3S) -1-hato-2-oxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido a (2R, 3S) -1-halo-2-hidroxi-3 (protegido) amino-4-butano sustituido. La presente invencion tambien se refiere a la conversion de (2R, 3S) -1-halo-2hidroxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido en (2R, 3S) -1, 2-epoxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido y al aislamiento de cristales de (2R, 3S) -1, 2-epoxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido.
Antecedentes de la invención Los 1-halo-2-hidroxi-3- (protegido) amino-4-butanos sustituidos representados por la siguiente formula general:
en la que X es un halogeno, R se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, y arilo sustituido, y R1 representa un grupo protector de amino, son utiles en la produccion de derivados de butano 1, 2-epoxi-3- (protegido) amino-4-sustituido representados por la siguiente formula general:
en la que R y R1 son como se han definido anteriormente. Los butanos 1-halo-2-hidroxi-3- (protegido) amino-4sustituido de formula 1 pueden prepararse reduciendo microbiologicamente un sustrato de (3S) -1-halo-2-oxo-3 (protegido) amino-4-sustituido sustituido que tiene la siguiente formula general:
en la que X, R y R1 son como se han definido anteriormente.
Los derivados de 1, 2-epoxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido de formula (2) pueden usarse para producir diversos inhibidores de proteasa de VIH, ACE y renina. Los diversos inhibidores de proteasa de VIH que pueden producirse con el intermedio de la formula (2) incluyen, pero sin limitacion, por ejemplo, los inhibidores de proteasa de VIH desvelados en la Patente de Estados Unidos Nº 5.849.911 de la columna 2, linea 13 a la columna 12, linea 59. El inhibidor de proteasa de VIH tipico que puede producirse mediante el intermedio de la formula (2) incluye pero sin limitacion, por ejemplo, el compuesto de ester dimetilico del acido [3S- (3R*, 8R*, 9R*, 12R*) ]-3, 12-bis (1, 1dimetiletil) -8-hidroxi-4, 11-dioxo-9- (fenilmetil) -6{[4- (2-piridinil) fenil]metil}-2, 3, 6, 10, 13-pentaazaretetradecanodioico desvelado en la Patente de Estados Unidos Nº 5.849.911.
Los derivados de 1, 2-epoxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido de la formula (2) pueden sintetizarse de acuerdo 35 con, por ejemplo, el siguiente esquema de reaccion (1) :
en el que X, R y R1 de cada una de las Formulas 4-8 son como se han definido anteriormente. De acuerdo con el esquema de reaccion (1) , la reduccion microbiana del sustrato de formula 3 en el diastereomero de (2R, 3S) -1-halo2-hidroxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido de formula 4 tambien puede dar como resultado la produccion de 5 un subproducto de diastereomero de (2S, 3S) -1-halo-2-hidroxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido no deseado de formula 5 y una impureza des-halo alcohol de (3S) -2-hidroxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido indeseada de formula 8. El diastereomero de (2R, 3S) -1-halo-2-hidroxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido deseado de formula 4 se trato posteriormente con una base y se epoxido para dar el (2R, 3S) -1, 2-epoxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido deseado de formula 6. El subproducto de diasteromero de (2S, 3S) -1-halo-2-hidroxi-3- (protegido) amino-4
butano sustituido no deseado de formula 5, sin embargo, debe tratarse con una base epoxidada para dar el (2S, 3S) 1, 2-epoxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido de formula 7.
Sumario de la invención La presente invencion se refiere a un procedimiento que comprende preparar (2R, 3S) -1-halo-2-hidroxi-3 (protegido) amino-4-butano sustituido de la formula:
en la que X es a halogeno, R se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, y arilo sustituido, y R1 representa un grupo protector de amino, poniendo en contacto un Rhodococcus er y thropolis mutagenizado que tiene deposito ATCC Nº PTA-6648 con de 2, 5 a aproximadamente 6% p/v, basado en sustrato, de sustrato de (3S) -1-halo-2-oxo-3- (protegido) amino-4-sustituido sustituido de la formula:
en la que X, R, y R1 son como se han definido anteriormente. La presente invencion tambien se refiere a i) producir un exceso diastereomerico del compuesto de formula (4) de al menos aproximadamente el 95, 1%; ii) biotransformar al menos aproximadamente el 99, 6% del sustrato de famula (3) para dar el compuesto de formula (4) ; iii) obtener el compuesto de formula (4) a una pureza diastereomerica de al menos aproximadamente el 96%; y/o iv) producir menos de aproximadamente el 0, 6 de porcentaje de area de la impureza des-halo alcohol de formula (8) poniendo en contacto Rhodococcus er y thropolis mutagenizado que tiene un deposito ATCC Nº PTA-6648 con el sustrato de formula (3) en presencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 6% (p/v) de glicerol.
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento que comprende la utilizacion de la centrifugacion para separara el (2R, 3S) -1-halo-2-hidroxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido de formula (4) de al menos una impureza.
La presente invencion se refiere aun mas a un procedimiento que comprende mezclar el (2R, 3S) -1-halo-2-hidroxi-3 (protegido) amino-4-butano sustituido de formula (4) con al menos una base en presencia de al menos un disolvente seleccionado entre un disolvente organico polar y un disolvente organico polar y agua para producir una mezcla de reaccion que comprende (2R, 3S) -1, 2-epoxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido de la formula en la que R se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo y arilo sustituido, y R1 representa un grupo protector de amino.
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento que comprende retirar por cristalizacion el compuesto de formula (6) de la mezcla de reaccion, mezclando el (2R, 3S) -1-halo-2-hidroxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido de formula (4) con al menos una base en presencia de al menos un disolvente seleccionado entre un disolvente organico polar y un disolvente organico polar y agua, anadiendo conjuntamente agua y la mezcla de reaccion.
La presente invencion tambien se refiere a una Rhodococcus er y thropolis mutagenizado que tiene el deposito ATCC Nº PTA-6648.
Descripción detallada de la invención Las caracteristicas y ventajas de la presente invencion pueden comprenderse mas facilmente por los expertos en la materia despues de leer la siguiente descripcion detallada. Debe apreciarse que ciertas caracteristicas de la invencion que se describen, por razones de claridad, anteriormente y mas adelante en el contexto de una sola realizacion, tambien pueden combinarse para formar una sola realizacion. Por el contrario, diversas caracteristicas de la invencion que se describen, por razones de brevedad, en el contexto de una sola realizacion, tambien pueden combinarse de manera que formen sub-combinaciones de las mismas.
A menos que se indique especificamente lo contrario en el presente documento, las referencias hechas en singular tambien incluyen el plural. Por ejemplo, "un" y "uno" pueden referirse tanto a uno como a uno o mas.
Todos los numeros que expresan cantidades de ingredientes, propiedades, tales como peso molecular, condiciones de reaccion y asi sucesivamente, que estan precedidos por la palabra "aproximadamente" deben interpretarse unicamente como aproximaciones de manera que pueden usarse ligeras variaciones en el numero indicado anteriormente y mas adelante para conseguir sustancialmente los mismos resultados que con el numero indicado. Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parametros numericos precedidos por la palabra "aproximadamente" son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que pretendan obtenerse mediante la presente invencion. Al menos, y no como un intento de limitar la aplicacion de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento que comprende preparar (2R, 3S) -1-halo-2-hidroxi-3- (protegido) amino-4-butano sustituido de la formula:
en la que X es a halogeno, R se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, y arilo sustituido, y R1 representa un grupo protector de amino, poniendo en contacto un Rhodococcus er y thropolis mutagenizado que tiene Nº de deposito de ATCC PTA-6648 con de 2, 5 a aproximadamente 6% p/v, basado en sustrato, de sustrato de (3S) -1-halo-2-oxo-3- (protegido) amino-4-butano sustituido de la formula:
en la que X, R, y R1 son como se han definido anteriormente.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas poner en contacto el sustrato de formula (3) con la Rhodococcus er y thropolis mutagenizada que tiene Nº de deposito de ATCC PTA-6648 en presencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 6% (p/v) de glicerol.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que la el compuesto de formula (4) se obtiene en un exceso diastereomerico de al menos el 95, 6%.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el compuesto de formula (4) se obtiene a una pureza diastereomerica de al menos el 97, 9%.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que la puesta en contacto del Rhodococcus er y thropolis mutagenizado que tiene un Nº de deposito de ATCC PTA-6648 con el sustrato de formula (3) produce menos de aproximadamente el 0, 6 porciento de area de impureza des-halo alcohol de (3S) -2-hidroxi-3- (protegido) amino-4butano sustituido de la formula
en la que R se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido y R1 representa un grupo protector de amino.
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que la impureza del des-halo alcohol es ( (1S) -1-bencil2-hidroxipropil) carbamato de terc-butilo.
7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, que comprende ademas la utilizacion de la centrifugacion para separar el compuesto de formula (4) de al menos una impureza.
8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que dicha centrifugacion provoca un incremento en el exceso diastereomerico del compuesto de formula (4) de aproximadamente 0, 5 a aproximadamente 3, 5%.
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el Rhodococcus er y thropolis mutagenizado que tiene Nº de deposito de ATCC PTA-6648 se pone en contacto con de aproximadamente 4, 5 a aproximadamente 6% p/v, basado en sustrato, de sustrato de formula (3) .
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 9, que comprende ademas poner en contacto el sustrato de formula (3) con el Rhodococcus er y thropolis mutagenizado que tiene Nº de deposito de ATCC PTA-6648 en
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presencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 6% (p/v) de glicerol.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que al menos el 99, 6% del sustrato de formula (3) se biotransforma para dar el compuesto de formula (4) .
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el compuesto de formula (4) se obtiene en un exceso diastereomerico de al menos aproximadamente el 95, 1%.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el compuesto de formula (4) se obtiene a una pureza diastereomerica de al menos aproximadamente el 96%.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el Rhodococcus er y thropolis mutagenizado que tiene Nº de deposito de ATCC PTA-6648 se pone en contacto con aproximadamente 6% p/v, basado en sustrato, del sustrato de formula (3) .
15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que X es cloro, R es fenilo y R1 es terc-butoxicarbonilo.
16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas la utilizacion de la centrifugacion para separar el compuesto de formula (4) de al menos una impureza.
17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 16, en el que dicha centrifugacion provoca un incremento en el exceso diastereomerico del compuesto de formula (4) de aproximadamente 0, 5 a aproximadamente 3, 5%.
18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 16, que comprende ademas mezclar el compuesto de formula
(4) con al menos una base en presencia de al menos un disolvente seleccionado ente un disolvente organico polar y un disolvente organico polar y agua para producir una mezcla de reaccion que comprende (2R, 3S) -1, 2-epoxi-3 (protegido) amino-4-butano sustituido de la formula en la que R se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido y R1 representa un grupo protector de amino.
19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 18, en el que R es fenilo y R1 es terc-butoxicarbonilo.
20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 18, que comprende ademas retirar por cristalizacion el compuesto de formula (6) de la mezcla de reaccion anadiendo conjuntamente agua y la mezcla de reaccion juntas.
21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 20, en el que la adicion conjunta de agua y la mezcla de reaccion juntas produce una suspension que comprende al menos un cristal de formula (6) y una proporcion del agua con el menos uno de los disolventes de de aproximadamente 3:1.
22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas mezclar el compuesto de formula
(4) con al menos una base en presencia de al menos un disolvente seleccionado entre un disolvente organico polar y un disolvente organico polar y agua para producir una mezcla de reaccion que comprende (2R, 3S) -1, 2-epoxi-3 (protegido) amino-4-butano sustituido de la formula en la que R se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo o arilo sustituido y R1 representa un grupo protector de amino.
23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 22, en el que R es fenilo y R1 es terc-butoxicarbonilo.
24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 22, que comprende ademas retirar por cristalizacion el compuesto de formula (6) de la mezcla de reaccion anadiendo conjuntamente agua y la mezcla de reaccion juntas.
25. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 24, en el que dicha adicion conjunta del agua y la mezcla de reaccion juntas produce una suspension que comprende al menos un cristal de formula (6) y una proporcion del agua con al menos uno de los disolventes de aproximadamente 3:1.
26. Un Rhodococcus er y thropolis mutagenizado que tiene Nº de deposito de ATCC PTA-6648.
27. Un procedimiento que comprende preparar (2R, 3S) -1-cloro-2-hidroxi-3-N- (terc-butoxicarbonil) amino-4fenilbutano poniendo en contacto un Rhodococcus er y thropolis mutagenizado que tiene Nº de deposito de ATCC PTA-6648 con de aproximadamente 4, 5 a aproximadamente 6% p/v, basado en sustrato, de sustrato de (3S) -1
cloro-2-oxo-3-N- (terc-butoxicarbonil) amino-4-fenilbutano.
28. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 27, en el que el sustrato de (3S) -1-cloro-2-oxo-3-N- (tercbutoxicarbonil) amino-4-fenilbutano se pone en contacto con el Rhodococcus er y thropolis mutagenizado que tiene Nº de deposito de ATCC PTA-6648 en presencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 6% (p/v) de glicerol.
29. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 28, que comprende ademas mezclar el (2R, 3S) -1-cloro-2
hidroxi-3-N- (terc-butoxicarbonil) amino-4-fenilbutano con de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes de hidroxido potasico en presencia de alcohol isopropilico para producir una mezcla de reaccion que comprende (2R, 3S) -1, 2-epoxi-3-N- (terc-butoxicarbonil) amino-4-fenilbutano; y retirar por cristalizacion dicho (2R, 3S) -1, 2-epoxi-3N- (terc-butoxicarbonil) amino-4-fenilbutano de la mezcla de reaccion anadiendo conjuntamente agua y la mezcla de reaccion juntas para producir una suspension que comprende al menos un cristal de (2R, 3S) -1, 2-epoxi-3-N- (terc
butoxicarbonil) amino-4-fenilbutano y una proporcion de agua con el alcohol isopropilico de aproximadamente 3:1.
30. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 28, que comprende ademas la utilizacion de la centrifugacion para separar el (2R, 3S) -1-cloro-2-hidroxi-3-N- (terc-butoxicarbonil) amino-4-fenilbutano de al menos una impureza.
31. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 30, que comprende ademas mezclar el (2R, 3S) -1-cloro-2hidroxi-3-N- (terc-butoxicarbonil) amino-4-fenilbutano con de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes
de hidroxido potasico en presencia de alcohol isopropilico para producir una mezcla de reaccion que comprende (2R, 3S) -1, 2-epoxi-3-N- (terc-butoxicarbonil) amino-4-fenilbutano; y cristalizar dicho (2R, 3S) -1, 2-epoxi-3-N- (tercbutoxicarbonil) amino-4-fenilbutano de la mezcla de reaccion anadiendo conjuntamente agua y la mezcla de reaccion juntas para producir una suspension que comprende al menos un cristal de (2R, 3S) -1, 2-epoxi-3-N- (tercbutoxicarbonil) amino-4-fenilbutano y una proporcion del agua con el alcohol isopropilico de aproximadamente 3:1.
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