Hialuronano reticulado en polvo hinchable con un coeficiente de hinchamiento en agua del 500% o superior,

y que puede obtenerse mediante mezclado de:

(a) hialuronano en polvo,

(b) un medio líquido que contenga un alcohol monovalente conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono y con una solubilidad del hialuronano en polvo inferior a 0, 1 g/L y

(c) un agente reticulante, para provocar una reacción de reticulado, y estando el hialuronano en polvo en estado de dispersión en el medio líquido durante la etapa de mezclado.

Polvo de ácido hialurónico reticulado hinchable y procedimiento para fabricarlo La presente invención se refiere a un polvo de ácido hialurónico reticulado hinchable y a un procedimiento para la producción del mismo y, concretamente, versa sobre un polvo de ácido hialurónico reticulado con una excelente capacidad de inflado y un procedimiento para producirlo con facilidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Un gel de hialuronano reticulado en el que un hialuronano se somete a un proceso de reticulado resulta excelente en términos de biocompatibilidad y de biodegradabilidad, es decir, degradación in vivo acaecida con el paso del tempo, produciéndose eventualmente su desaparición. Convencionalmente, la aplicación del gel de hialuronano reticulado ha sido objeto de investigación y desarrollo activos, para poder aplicar el gel de hialuronano reticulado mediante la utilización de sus características a un agente de prevención de adherencias, a un agente reparador óseo, a un compuesto para la liberación controlada de fármacos, a un material para la regeneración de tejidos y así sucesivamente. Por ejemplo, un ejemplo típico muy conocido de la aplicación a un material regenerador de tejidos es una inyección antiarrugas, en el campo de la cirugía estética.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Cuando el gel de hialuronano reticulado se utiliza, por ejemplo, en inyecciones anti-arrugas, el gel reticulado ha de tener una mayor densidad y una mayor viscoelasticidad para garantizar un cierto volumen en la porción de la inyección. Asimismo, cuando el gel de hialuronano reticulado se utiliza como una preparación para la liberación controlada de fármacos, es necesaria una retención in vivo durante un período de tiempo prolongado para mantener un efecto adecuado del medicamento a lo largo de un determinado período de tiempo. Por lo tanto, resulta deseable disponer de un gel de hialuronano reticulado con una densidad y viscoelasticidad elevadas.

Convencionalmente, el gel de hialuronano reticulado se ha preparado mediante un proceso que incluye la disolución de un hialuronano sólido en agua, añadiendo un agente reticulante y una base para conseguir una reacción de reticulado, y eliminando las impurezas (sobrante del agente reticulante y de la base) del gel de hialuronano reticulado resultante (documento Nº 1 de la patente) .

No obstante, y dado que el hialuronano posee un elevado peso molecular, cuando se disuelve en agua, incluso a bajas concentraciones, la viscoelasticidad de la solución acuosa resulta muy elevada. Por lo tanto, se requiere mucho tiempo y un sustancial esfuerzo para disolver el hialuronano en agua a escala industrial, especialmente cuando aumenta la concentración del hialuronano, para obtener un gel de hialuronano reticulado de alta densidad, ya que aumenta considerablemente la viscosidad de la fase líquida. Por lo tanto, los procesos de mezclado uniforme del hialuronano con un agente reticulante y una base en una solución acuosa, agitándolos y eliminándolos mediante diálisis o un procedimiento similar resulta muy complicado. Así pues, se ha convertido en un problema que requiere invertir grandes cantidades de tiempo y esfuerzo.

Asimismo, un hialuronano reticulado tiene básicamente una elevada capacidad de hincharse por efecto del agua, y una gran viscoelasticidad, por lo que resulta problemática su manipulación durante las etapas de almacenamiento, preparación del gel o inyección en un cuerpo vivo. Por tanto, se ha hecho necesaria la obtención de un gel de hialuronano reticulado en polvo, que pueda utilizarse como el gel deseado añadiendo agua en el momento de su utilización. Asimismo, desde el punto de vista de la reducción de la carga que representa la inyección para el cuerpo humano y permitir su retención en el cuerpo vivo durante un período prolongado de tiempo, también se espera la consecución de un procedimiento para la obtención de un hialuronano reticulado en forma de polvo e inyectar directamente el polvo en un cuerpo vivo.

El gel de hialuronano reticulado, como el que se describe en el documento Nº 1 de la Patente, se obtiene reticulando un hialuronano disuelto en agua. Por lo tanto, para obtener un polvo de hialuronano reticulado mediante dicho procedimiento convencional, se producía un gel de hialuronano reticulado, y posteriormente, el gel se secaba hasta obtener el polvo. Sin embargo, el polvo del gel de hialuronano reticulado seco soltaba el agua sin hincharse, incluso cuando se añadía agua al polvo, y por tanto, no se vuelve a obtener un gel como el existente antes de proceder a su secado.

Asimismo, el documento Nº 2 de la patente describe un polvo obtenido mediante la reticulación de un hialuronano en una mezcla líquida formada por agua y acetona, seguido de un secado por calor. No obstante, el polvo de hialuronano reticulado obtenido mediante este procedimiento también posee escasa utilidad práctica como gel, a causa de su relativamente baja capacidad de hinchamiento en agua, para obtener un estado líquido aproximadamente viscoso.

Documento de patente Nº 1: Patente japonesa Nº 60-130641 Documento de patente Nº 2: Publicación de Patente japonesa sin examinar Nº 60-130641

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

PROBLEMA QUE HA DE RESOLVER LA INVENCIÓN

La presente invención se ha realizado teniendo en cuenta la tecnología convencional que acaba de describirse y, para resolver dichos problemas, se facilita un polvo de hialuronano reticulado con una excelente capacidad de hinchado en agua, así como un procedimiento para producirlo de forma sencilla.

MEDIOS PARA LA RESOLUCIÓN DEL PROBLEMA

Los creadores de la presente invención han llevado a cabo profundos estudios, teniendo en cuenta los problemas de la tecnología convencional descritos anteriormente y, como resultado, han llegado a la conclusión de que se puede producir fácilmente polvo de hialuronano reticulado hinchable en agua mezclando un agente reticulante con hialuronano en polvo en dispersión en un medio líquido que contenga un alcohol monovalente de baja graduación y que no disuelva el hialuronano en polvo para crear una reacción de reticulación, y han llegado a la conclusión de que el hialuronano en polvo reticulado hinchable obtenido mediante este procedimiento se hincha notablemente en agua para convertirse en un gel de hialuronano reticulado con una viscoelasticidad excelente. De este modo se ha realizado la presente invención. Así pues, el problema en torno al cual gira la presente invención se resuelve mediante el objeto de las reivindicaciones independientes 1 y 3.

Es decir que el polvo de hialuronano reticulado hinchable conforme a la presente invención se hincha en agua en una proporción del 500% o superior.

Por otra parte, el polvo de hialuronano reticulado hinchable presenta una concentración de hialuronano del 0, 1 al 20% en peso cuando el polvo se hincha por efecto del agua hasta su límite máximo.

Por otra parte, el procedimiento de obtención del hialuronano en polvo reticulado hinchable de acuerdo con la presente invención se caracteriza porque comprende la mezcla de un agente reticulante con un hialuronano en polvo en estado de dispersión en un medio líquido que contiene un alcohol monovalente que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono y con una solubilidad del hialuronano en polvo inferior a 0, 1 g/l para producir una reacción de reticulado.

En el procedimiento de producción del hialuronano en polvo reticulado, el medio líquido consiste preferiblemente en una mezcla disolvente del alcohol monovalente y agua.

En el procedimiento de producción del hialuronano en polvo reticulado hinchable, el alcohol monovalente es preferiblemente etanol o 2-propanol.

En el procedimiento de producción del hialuronano en polvo reticulado hinchable, el coeficiente de mezclado del alcohol monovalente con agua es preferiblemente de 99, 9:0, 1 a 65:35 como proporción de masas.

En el procedimiento de producción del hialuronano en polvo reticulado hinchable, el agua consiste preferiblemente en una solución tampón alcalina o una solución tampón ácida.

En el procedimiento de producción del hialuronano en polvo reticulado hinchable, el agente reticulante es preferiblemente divinil sulfona, éter diglicídico de 1, 4-butanodiol y/o éter diglicídico de etileno glicol.

Adicionalmente, el procedimiento de producción del hialuronano en polvo reticulado hinchable conforme a la... [Seguir leyendo]

1. Hialuronano reticulado en polvo hinchable con un coeficiente de hinchamiento en agua del 500% o superior, y que puede obtenerse mediante mezclado de:

(a) hialuronano en polvo,

(b) un medio líquido que contenga un alcohol monovalente conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono y con una solubilidad del hialuronano en polvo inferior a 0, 1 g/L y

(c) un agente reticulante, para provocar una reacción de reticulado, y estando el hialuronano en polvo en estado de dispersión en el medio líquido durante la etapa de mezclado.

2. Hialuronano reticulado hinchable en polvo conforme a la reivindicación 1, cuya concentración de hialuronano oscila entre 0, 1 y 20% en peso cuando el polvo se hincha al máximo con agua.

3. Procedimiento para producir un hialuronano reticulado en polvo hinchable, que comprende la mezcla de:

(a) hialuronano en polvo,

(b) un medio líquido que contenga un alcohol monovalente que tenga de 1 a 4 átomos de carbono y con una solubilidad del hialuronano en polvo inferior a 0, 1 g/L y

(c) un agente reticulante, para provocar una reacción de reticulado, y estando el hialuronano en polvo en estado de dispersión en el medio líquido durante la etapa de mezclado.

4. Procedimiento para producir hialuronano reticulado en polvo hinchable conforme a la reivindicación 3, siendo el medio líquido una mezcla disolvente compuesta por el alcohol monovalente y agua.

5. Procedimiento para producir hialuronano reticulado en polvo hinchable conforme a las reivindicaciones 3 o 4, donde el alcohol monovalente es etanol o 2-propanol.

6. Procedimiento para producir hialuronano reticulado en polvo hinchable conforme a cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, donde la proporción de mezcla del alcohol monovalente y el agua es de 99, 9:0, 1 expresada como relación de masa.

7. Procedimiento para producir hialuronano reticulado en polvo hinchable conforme a cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, donde el agua es una solución tampón alcalina o una solución tampón ácida.

8. Procedimiento para producir hialuronano reticulado en polvo hinchable conforme a cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, donde el agente reticulante es divinil sulfona, éter diglicídico de 1, 4-butanodiol y/o éter diglicídico de etileno glicol

9. Procedimiento para producir hialuronano reticulado en polvo hinchable conforme a la reivindicación 3, que comprende

(1) mezclado de

(a) hialuronano en polvo.

(b) un medio líquido que contenga un alcohol monovalente que tenga de 1 a 4 átomos de carbono y una solución tampón alcalina con una solubilidad del hialuronano en polvo inferior a 0, 1 g/L y

(c) un agente reticulante, para provocar una reacción de reticulado, donde el hialuronano en polvo se encuentra en estado de dispersión en el medio líquido durante la etapa de mezclado, y

(2) mezclado de

(a) un producto obtenido en la etapa (1)

(b) un medio líquido que contenga un alcohol monovalente que tenga de 1 a 4 átomos de carbono y una solución tampón ácida con una solubilidad del hialuronano en polvo inferior a 0, 1 g/L y

(c) un agente reticulante, para provocar una reacción de reticulado, y donde el producto obtenido en la etapa (1) se encuentra en estado de dispersión en el medio líquido durante la etapa de mezclado.

10. Procedimiento para producir hialuronano reticulado en polvo conforme a la reivindicación 9 la proporción de alcohol monovalente respecto de la solución tampón alcalina o la solución tampón ácida es de 99.9:0.1 a 65:35 expresada como relación de masa.

11. Procedimiento para producir hialuronano reticulado en polvo conforme a las reivindicaciones 9 o 10, donde el agente reticulante es divinil sulfona, éter diglicídico de 1, 4-butanodiol y/o éter diglicídico de etileno glicol.

Figura 1

(a)

Ejemplo 5

(b)

Figura 2

(a)

Ejemplo 5

(b)

Figura 3

(a)

(b)

(c)

Frecuencia angular (1/s)

Figura 4

Figura 5

(a) (b)

Condiciones alcalinas Frecuencia angular (1/s)

Doble reticulado (Éter - Éster)

Frecuencia angular (1/s)

(c) (d)

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La lista de referencias citada por el solicitante lo es solamente para utilidad del lector, no formando parte de los documentos de patente europeos. Aún cuando las referencias han sido cuidadosamente recopiladas, no pueden 5 excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

•JP 3094074 B [0009] • JP 60130641 A [0009] 10