Un procedimiento para preparar homocisteína-?-tiolactona enantioméricamente pura,

que comprende la resolución óptica de la homocisteína-?-tiolactona (HCT) racémica

Procedimiento para la resolución de homociteína-tiolactona.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la preparación de 1,4-tiolactona del ácido 2-amino-4-mercaptobutírico enantioméricamente pura.

Descripción

La 1,4-tiolactona del ácido 2-amino-4-mercaptobutírico, habitualmente denominada homocisteína-?-tiolactona (en lo sucesivo indicada como HCT) I:

contiene un átomo de carbono quiral, indicado con un *, y por lo tanto existe en forma de dos enantiómeros diferentes, el enantiómero R y el S. El racemato está disponible en el comercio y normalmente se vende en forma de su sal de hidrocloruro.

Un primer procedimiento conocido para preparar HCT enantioméricamente pura comprende la desmetilación de la metionina enantioméricamente pura, para obtener la homocisteína enantioméricamente pura y después cerrar el anillo de lactona, obteniéndose así la HCT enantioméricamente pura. Este procedimiento es costoso y difícil de realizar en una escala industrial.

Otro procedimiento para preparar HCT enantioméricamente pura se describe en los documentos JP 2001-199980 y JP 2000-351776, en los que se hace reaccionar la HCT racémica con un ácido enantioméricamente puro para formar 2 amidas diastereoisómeras; después los diastereoisómeros se separan y la amida se hidroliza para obtener el enantiómero deseado de la HCT. Este procedimiento también presenta muchos inconvenientes porque la separación se realiza en 3 etapas y la escisión de una amida es una reacción difícil. Además, usa reactivos costosos y los rendimientos son bajos.

Por lo tanto, es necesario un procedimiento mejor de resolución de enantiómeros de la HCT.

Descripción de la invención

Ahora se ha encontrado que la homocisteína-?-tiolactona se puede preparar por resolución óptica de la homocisteína-?-tiolactona racémica

con un ácido orgánico quiral, en el que un isómero se recupera como una sal diastereoisómera con el ácido orgánico y el otro isómero que queda en las aguas madre se somete a racemización con una cantidad catalítica de un aldehido aromático y se somete de nuevo a resolución óptica con el mismo ácido orgánico quiral.

De forma más detallada, la invención comprende 2 realizaciones principales: una primera (denominada procedimiento 1 en los ejemplos), en la que la sal diastereoisómera que queda en las aguas madre primero se aísla y después se racemiza con una cantidad catalítica de un aldehído aromático para proporcionar así homocisteína-?-tiolactona racémica que se somete de nuevo a resolución óptica, y una segunda, más ventajosa (denominada el procedimiento 2 en los ejemplos), en la que la resolución óptica se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de un aldehído aromático, de modo que una de las dos sales diastereoisómeras precipita y la otra que queda en las aguas madre racemiza. En lo sucesivo, la expresión "aguas madre" indica la disolución de la que precipita el diastereoisómero menos soluble.

De forma más detallada, la primera realización comprende las siguientes etapas:

El disolvente usado para la precipitación de la disolución de HCT racémica de la etapa a), es un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados de agua, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y otros disolventes orgánicos adecuados, por ejemplo acetona o tetrahidrofurano. Los ácidos orgánicos quirales enantioméricamente puros adecuados para llevar a cabo la etapa b) son, por ejemplo, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido canforsulfónico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido piroglutámico, ácido aspártico, ácido quínico, siendo el más preferido el ácido ditoluoiltartárico y el ácido mandélico. Cuando es necesario calentar la disolución, con el fin de hacer precipitar la sal diastereoisómera menos soluble, la temperatura varía de acuerdo con el disolvente y se puede subir a la temperatura de reflujo. La HCT enantioméricamente pura recuperada de la etapa d) se convierte preferiblemente en la sal de hidrocloruro por disolución en acetona y adición de cloruro de hidrógeno, hasta precipitación completa del hidrocloruro de HCT.

La disolución de partida de HCT se puede preparar disolviendo el hidrocloruro de HCT racémico disponible en el comercio, en uno o más de los disolventes mencionados antes, y añadiendo una base orgánica o inorgánica, tal como trietilamina o hidróxidos de metales alcalinos. También se usa la misma base para la etapa h).

Como se ha indicado antes, los agentes de resolución preferidos son el ácido ditoluoiltartárico y el ácido mandélico, puesto que permiten obtener rendimientos en el intervalo de 70 a 80 por ciento basado en la cantidad teórica del enantiómero deseado.

Cuando se usa el ácido ditoluoiltartárico, el procedimiento se lleva a cabo disolviendo el hidrocloruro de HCT en metanol y añadiendo ácido ditoluoiltartárico a temperatura ambiente. A la disolución resultante se añade una cantidad estequiométrica de trietilamina, de modo que el hidrocloruro de trietilamina y la sal diastereoisómera más soluble permanecen en la disolución, mientras que la sal diastereoisómera menos soluble precipita. El precipitado se recoge por filtración y se purifica más por tratamiento en acetona a temperatura ambiente. Después de filtración, el dibenzoiltartrato de HCT se suspende otra vez en acetona y se añade ácido clorhídrico hasta completar la precipitación del hidrocloruro de HCT enantioméricamente puro.

Cuando se usa en cambio ácido mandélico como agente de resolución, el hidrocloruro de HCT se suspende en acetona y se añade una cantidad estequiométrica de trietilamina. El hidrocloruro de trietilamina se separa por filtración y se añade ácido mandélico al filtrado (que contiene HCT en forma de base libre), hasta precipitación completa de la sal diastereoisómera menos soluble. El precipitado se recoge por filtración, y después se suspende de nuevo en acetona y se acidifica con ácido clorhídrico hasta precipitación del hidrocloruro de HCT enantioméricamente puro.

El aldehído aromático usado en la etapa f) se selecciona de salicilaldehído, m-hidroxi-benzaldehído, p-hidroxi-benzaldehído, o- anisaldehído, m-anisaldehído, p-anisaldehído, siendo preferido el salicilaldehído; se requiere calentamiento con el fin de realizar la racemización. Después de 1-12 horas, dependiendo de la temperatura, la disolución se enfría hasta precipitación completa del hidrocloruro de HCT racémico, el cual se recoge por filtración y se lava con acetona, y después se somete de nuevo al procedimiento de resolución.

Esta primera realización se puede representar como en el siguiente esquema 1:

Esquema 1

 

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Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar homocisteína-?-tiolactona enantioméricamente pura, que comprende la resolución óptica de la homocisteína-?-tiolactona (HCT) racémica

con un ácido orgánico quiral, en el que un isómero se recupera como una sal diastereoisómera con el ácido orgánico y el otro isómero que queda en las aguas madre se somete a racemización con una cantidad catalítica de un aldehído aromático seleccionado de salicilaldehído, m- hidroxi-benzaldehído, p-hidroxi-benzaldehído, o-anisaldehído, m- anisaldehído, p-anisaldehído, y se somete de nuevo a resolución óptica con el mismo ácido orgánico quiral.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal diastereoisómera que queda en las aguas madre primero se aísla y después se racemiza con una cantidad catalítica del aldehído aromático, para así proporcionar homocisteína-?-tiolactona racémica, que se somete de nuevo a resolución óptica.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende las siguientes etapas:

a) preparar una disolución de HCT racémica en un disolvente adecuado;
b) añadir a la disolución un ácido orgánico quiral enantioméricamente puro;
c) opcionalmente calentar la disolución y después enfriarla hasta precipitación completa de la sal diastereoisómera menos soluble;
d) separar la sal diastereoisómera precipitada de la disolución y liberar la HCT enantioméricamente pura

e) añadir HCl a la disolución de la etapa d) hasta precipitación completa de la sal de hidrocloruro de HCT enriquecida en el enantiómero que permanece en la disolución;
f) recuperar el precipitado y tratarlo con ácido acético en presencia del aldehído aromático para así hacer precipitar la sal de hidrocloruro de HCT racémica;
g) aislar la sal de hidrocloruro de HCT racémica;
h) disolver la sal en el mismo disolvente orgánico que la etapa a) y añadir una base para así liberar la HCT racémica;
i) repetir las etapas b) - d) y opcionalmente e) - h), una o más veces.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la resolución óptica se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de un aldehído aromático, de modo que una de las dos sales diastereoisómeras precipita y la otra que queda en disolución racemiza.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende las siguientes etapas:

a) preparar una disolución de HCT racémica en un disolvente adecuado;
b) añadir a la disolución un ácido orgánico quiral enantioméricamente puro y una cantidad catalítica de un aldehído aromático;
c) calentar la disolución y después enfriarla hasta la precipitación completa de la sal diastereoisómera de HCT menos soluble, con el ácido orgánico quiral;
d) separar la sal diastereoisómera precipitada de la disolución y liberar el ácido 2-amino-4-mercpatobenzobutírico enantioméricamente puro

e) añadir opcionalmente HCl a la disolución de la etapa d) y recuperar la HCT racémica.

6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el ácido orgánico enantioméricamente puro se selecciona de dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido canforsulfónico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido piroglutámico, ácido aspártico, ácido quínico, siendo el más preferido el ácido ditoluoiltartárico y el ácido mandélico.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el ácido orgánico enantioméricamente puro es el ácido ditoluoiltartárico o el ácido mandélico.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el aldehído aromático es salicilaldehído.

 

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