Polímeros termosensibles y geles termorreversibles obtenidos a partir de estos polímeros.

Polímero termosensible hidrosoluble que comprende cadenas lineales de tipo poliloxialquileno tribloque termosensibles constituidas de bloques de poli6xido de etileno (P0E) y de bloques poli6xido de propileno (PP0),

estando dichas cadenas de la forma P0E-PP0-P0E, caracterizado porque

- dicho polímero consiste en una pluralidad de cadenas lineales de tipo polioxialquileno tribloque P0E-PP0-P0E termosensible unidas entre sf,

- comprende secuencias constituidas de al menos una cadena P0E-PP0-P0E alargada en al menos uno de sus extremos por un grupo organico mediante un enlace carbamato y secuencias constituidas de al menos una cadena P0E-PP0-P0E alargada en al menos uno de sus extremos por un grupo organico mediante un enlace urea; - dicha cadena P0E-PP0-P0E responde a la fórmula: en la cual 20< x< 120, 20< y< 120, 20< z< 120 y m >0,

- dicho polímero presenta en solución en agua a una concentración inferior a 10% una baja viscosidad a temperatura ambiente y es apto para formar geles físicos con alto índice de viscosificación a una temperatura superior a 25°.

Polímeros termosensibles y geles termorreversibles obtenidos a partir de estos polímeros La presente invención se refiere a un polímero termosensible apto para formar geles termorreversibles con alto índice de viscosificación así como su preparación. Se refiere tambien a aplicaciones de estos geles.

Ambitos de aplicación considerados para estos geles termorreversibles son, en particular, pero no exclusivamente, composiciones terapeuticas o no terapeuticas, en particular cosmeticas, para el tratamiento del cuerpo humano o animal.

Las composiciones de gelificación reversible se definen como disoluciones cuya variación de viscosidad esta vinculada a una modificación de las condiciones medioambientales. Cuando esta modificación de viscosidad se produce durante un cambio de temperatura, se hablara de geles termorreversibles y los polímeros constitutivos de la formulación se identifican como "polímeros termogelificantes" o tambien "polímeros termosensibles". Estos polímeros estan formados por partes hidrófobas, termosensibles, y por partes hidrófilas. La formación de gel se explica por la autoasociación de las porciones termosensibles en microdominios hidrófobos; el conjunto del polímero se mantiene en solución por los segmentos hidrófilos. Las propiedades de viscosificación y las del gel estan, por lo tanto, controladas por la longitud respectiva de los distintos segmentos y por el ratio hidrófobo/hidrófilo (L. E. Bromberg, Adv. Drug Deliver y Reviews 31 (1998) 197-221) .

Se conocen polímeros termosensibles destinados a formar geles termorreversibles en solución acuosa, la viscosidad de dichos geles que evolucionan de manera reversible en función de su temperatura. Estos polímeros termosensibles presentan porciones hidrófobas susceptibles de agregarse juntas para formar micelas cuando la temperatura del medio es elevada para alcanzar la de su temperatura crftica de solución; uniendo las porciones hidrófilas entre sí a dichas micelas. De este modo, un aumento de la temperatura del medio acuoso en el cual se disuelven estos polímeros termosensibles es susceptible de transformarlo de un estado lfquido a un estado viscoso formando gel.

Se conocen bien tales polímeros bajo la denominación generica de poloxamero. Son copolímeros en bloques de 6xido de propileno y de 6xido de etileno, o polioxialquilenos, susceptibles de ser sintetizados, en particular, segun los procedimientos descritos en las patentes de EE-UU. NO 4.188.373 y 4.478.822. Los polímeros termosensibles así obtenidos permiten formular composiciones acuosas que presentan temperaturas crfticas de solución comprendidas entre 24 y 40°C. Sin embargo, tales formulaciones contienen necesariamente de 15 a 50% de polímeros termosensibles para obtener una variación significativa de la viscosidad de modo, que son inicialmente extremadamente viscosas.

Ademas a pesar del elevado porcentaje de polímeros termosensibles que contienen, estas formulaciones sólo presentan variaciones de viscosidad inferiores a una decada a su temperatura crftica de solución.

Mas recientemente, se llevaron algunos trabajos para obtener composiciones que combinaban propiedades de termogelificación y de bioadhesividad. Desde este punto de vista, varias patentes reivindicaron formulaciones de gelificación reversible elaboradas por simples mezclas ffsicas de un polímero termogelificante (poloxamero) y de un polímero sensible al pH, elegido entre los poliacidos carboxflicos (Carbopol) (Patente de EE.UU. n° 5.252.318, francesa nO 2.802.097 y solicitud de patente europea 0551626) . A la temperatura crftica de disolución (LCST - Lower Critical Solution Temperature) , la variación de viscosidad observada es de aproximadamente 5 a 8 veces la viscosidad inicial pero la concentración mfnima requerida sigue siendo elevada: al menos 12% en masa de polímeros. Los poliacidos acrflicos se emplearon mayoritariamente por su propiedad de adhesividad. En las ultimas innovaciones, se asociaron segmentos de poliacidos acrflicos químicamente a segmentos de poloxameros. Ademas, el caracter biadhesivo y "pH sensible", la parte de poliacido acrflico confiere al material una mayor solubilidad en el agua. La presencia del segmento hidrófilo favorece la solubilidad del copolímero y limita así la separación de fase. Todo indica que los copolímeros alternados de monómeros termo- y pH sensibles pierden rapidamente su propiedad termogelificante cuando la tasa de monómero sensible a pH aumenta; se prefieren los copolímeros en bloques.

La solicitud de patente internacional nO W095/24430 describe copolímeros injertados o en bloques de poliacidos acrflicos (PAA) y de polímeros termosensibles. El componente termosensible del material se asegura por polímeros Pluronics® o de poli- (isopropilacrilamida) (NIPAm) . Segun la tasa de ionización de las funciones carboxflicas, la estabilidad de los geles y el valor de la temperatura crftica de gelificación son ligeramente diferentes.

La copolimerización se efectua bien sea por reacción de condensación de las funciones acidas del PAA con el extremo reactivo modificado del Pluronic (mono-aminación de los extremos hidroxi-) - el copolímero Pluronic-g-poli (acido acrflico) presenta injertos termosensibles -, o bien por reacción de condensación entre el poliacido acrflico y el poli- (isopropilacrilamida) , ambos modificados en un extremo por funciones inter-condensables (amina y acido) - el copolímero Pluronic-b-poli (NIPAm) se forma por dos bloques unidos químicamente.

Comparativamente a las mezclas ffsicas de poloxameros y poliacidos, la gelificación termorreversible de los copolímeros de Hoffman (solicitud de patente internacional nO W095/24430) se obtiene con composiciones de mas

bajas concentraciones en polímero: las formulaciones que contienen de 1 a 3% en masa de copolímero presentan un intervalo de temperatura crftica de gelificación bien definida, entre 20°C y 40°C, para una gama de pH que va de 4 a 8. Se describe tambien un estado de la tecnica anterior en las solicitud de patentes internacionales nO W099/47072 y W095/26993.

Sin embargo, la variación de viscosidad para estas composiciones no alcanza una decada y se observa una separación de fase en microdominios a la temperatura crftica de gelificación, lo que se traduce en una opacificación del medio. Ademas, las sfntesis se realizan en varias etapas: modificación controlada de las funciones terminales de los polímeros empleados, condensación o copolimerización en cadena y finalmente separación/purificación de los productos deseados.

A rafz de estos trabajos, Bromberg et al describieron copolímeros en peine de poliacido acrflico y poloxamero y su nueva vfa de obtención (solicitud de patente internacional nO W0 9700275) . En una primera etapa, se crean algunos radicales sobre la cadena de poloxamero por extracción de hidr6geno sobre el segmento de poli- (6xido de propileno) . La polimerización radical en cadena del acido acrflico se inicia entonces a partir de los macroradicales poloxamero.

El sistema obtenido, denominado Smart HydrogelsT, presenta una perfecta claridad antes y en el punto de gelificación; la transición de fase sol-gel de disoluciones acuosas debilmente concentradas en copolímeros (1 al 5% en masa) se produce en un estrecho intervalo de temperatura (10°C) , entre 25 y 40°C y se traduce en un aumento de viscosidad de aproximadamente al menos 30 veces la viscosidad inicial. El gel así formado se comporta como un sólido viscoelastico y conserva su viscosidad cualquiera que sea la velocidad de cizallamiento aplicada.

Se revel6 por los inventores de la presente invención dos inconvenientes relativos a este sistema: la bioadhesividad del hidrogel es limitada por una mala accesibilidad de las partes poli- (acido acrflico) y las composiciones tienen una estabilidad reducida debido a la oxidación inicial del polímero Pluronic® para crear el radical iniciador.

Para mejorar estas propiedades, Bromberg et al elaboraron nuevos copolímeros lineales en bloques guardando el poloxamero y el poli- (acido acrflico) , respectivamente como compuestos termosensibles e hidrófilos. La originalidad de estos copolímeros es que estan formados por un bloque central de poloxamero modificado en sus dos extremos por bloques poliacidos. Para su obtención, los dos extremos del poloxamero son previamente funcionalizados por grupos acrflicos o tiol que permite la iniciación de la polimerización radical del acido acrflico. Estos tribloques muestran una gelificación reversible a temperatura del cuerpo (25-40°C) , a un pH... [Seguir leyendo]

1. Polímero termosensible hidrosoluble que comprende cadenas lineales de tipo poliloxialquileno tribloque termosensibles constituidas de bloques de poli6xido de etileno (P0E) y de bloques poli6xido de propileno (PP0) , estando dichas cadenas de la forma P0E-PP0-P0E, caracterizado porque

- dicho polímero consiste en una pluralidad de cadenas lineales de tipo polioxialquileno tribloque P0E-PP0-P0E termosensible unidas entre sf,

- comprende secuencias constituidas de al menos una cadena P0E-PP0-P0E alargada en al menos uno de sus extremos por un grupo organico mediante un enlace carbamato y secuencias constituidas de al menos una cadena P0E-PP0-P0E alargada en al menos uno de sus extremos por un grupo organico mediante un enlace urea;

- dicha cadena P0E-PP0-P0E responde a la fórmula:

en la cual 20 < x < 120, 20 < y < 120, 20 < z < 120 y m > 0,

- dicho polímero presenta en solución en agua a una concentración inferior a 10% una baja viscosidad a temperatura ambiente y es apto para formar geles físicos con alto índice de viscosificación a una temperatura superior a 25°.

2. Polímero termosensible segun la reivindicación 1, caracterizado porque dichos grupos organicos contienen radicales susceptibles de estar unidos a dichas cadenas mediante un enlace carbamato y se eligen entre:

3. Polímero termosensible segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 6 2, caracterizado porque dichos grupos organicos contienen dichos radicales y restos acidos unidos entre sí por enlaces carbamato y/o urea.

4. Polímero termosensible segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dichos grupos organicos contienen dichos radicales y restos de amina terciaria unidos entre sí por enlaces carbamato o urea.

5. Polímero termosensible segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dichos grupos organicos contienen una cadena de tipo poli6xido de etileno monohidroxilado.

6. Polímero termosensible segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque dichos grupos organicos presentan ramificaciones constituidas por enlaces alofanato y/o biuret.

7. Procedimiento de sfntesis de un polímero termosensible hidrosoluble, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, estando dicho procedimiento caracterizado porque se hace reaccionar, en medio de disolvente, al menos un polímero P lineal de tipo polioxialquileno tribloque P0E-PP0-P0E termosensible que presenta al menos una función hidroxi terminal con al menos una molecula organica portadora de al menos una función isocianato, en presencia de agua en el medio de la reacción, de tal modo que se unen juntos por enlaces carbamatos y urea.

8. Procedimiento segun la reivindicación 7 caracterizado porque se emplea en presencia de 0, 1% a 0, 6%, preferentemente de 0, 3 a 0, 6%, de agua en peso con respecto al terpolímero.

9. Procedimiento segun la reivindicación 8, caracterizado porque se anade agua al medio de la reacción a razón de una cantidad total de agua de 0, 1% a 0, 6%, preferentemente de 0, 3 a 0, 6%, en masa con respecto al terpolímero.

10. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 6 8, caracterizado porque dicho polímero P presenta al menos dos funciones hidroxi terminales.

11. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 9 6 10, caracterizado porque dicho polímero P tiene por fórmula generica:

en la cual, 20 < x < 120, 20 < y < 120, 20 < z < 120, y m > 0.

12. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, caracterizado porque la molecula organica comprende dos funciones isocianato. 1.

13. Procedimiento segun .la reivindicación 11, caracterizado porque la molecula organica se elige entre:

14. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, caracterizado porque se anade al menos otra molecula organica portadora de al menos una función hidroxi, ventajosamente dos, en presencia de agua.

15. Procedimiento segun la reivindicación 14, caracterizado porque dicha otra molecula organica comprende por 15 otro lado al menos una función de acido carboxflico, ventajosamente dos.

16. Procedimiento segun la reivindicación 15, caracterizado porque dicha otra molecula tiene por fórmula:

17. Procedimiento segun la reivindicación 14, caracterizado porque dicha otra molecula organica comprende al menos una función amina terciaria.

2.

18. Procedimiento segun la reivindicación 17, caracterizado porque dicha otra molecula tiene por fórmula:

19. Procedimiento segun la reivindicación 14, caracterizado porque dicha otra molecula es un poli6xido de etileno monohidroxilado.

20. Gel termorreversible, caracterizado porque se obtiene a partir de una solución de al menos un polímero segun 25 una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o de al menos un polímero termosensible obtenido por un procedimiento de sfntesis segun una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19.

21. Gel termorreversible segun la reivindicación 20, caracterizado porque comprende de 1 a 10% en peso de dicho polímero termosensible, preferentemente de 1 a 5%.

22. Gel termorreversible segun la reivindicación 20, caracterizado porque contiene de 0, 05 a 0, 1% en peso de poliacido carboxflico reticulado.

23. Gel termorreversible segun la reivindicación 22, caracterizado porque contiene de 1 a 2, 5% de polímero termosensible.

24. Composición farmaceutica o no farmaceutica, en particular cosmetica, destinada al tratamiento del cuerpo humano, caracterizada porque comprende un gel termorreversible segun una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23.

25. Elemento prostetico susceptible de ser insertado en un órgano del cuerpo humano, caracterizado porque comprende un gel termorreversible segun una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23.

26. Prenda de vestir o prenda interior, caracterizada porque comprende al menos una parte que contiene un gel termorreversible segun una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23.

Viscosidad CPa s)

Viscosidad CPa s)

ºººº aº a C )

FIG. 2

ººººº aº a C ) FIG. 3

ººººº aº a C ) FIG. 4