Plaquetas sintéticas.
Un sustituto de plaquetas sintético que interacciona con las plaquetas y el (sub)endotelio,
que comprende:
a. una molécula vehículo que comprende partículas lipídicas con una malla de superficie reticulada, en laque las partículas lipídicas comprenden: una partícula lipídica interna de lípidos formadores departículas farmacéuticamente aceptables; cadenas poliméricas hidrófilas unidas a la superficie de lapartícula lipídica, siendo las cadenas poliméricas hidrófilas de cadena lineal no tóxica y comprendiendoun grupo terminal reticulable en los extremos libres de las mismas; y grupos de reticulación que unenlos grupos de los extremos de las cadenas poliméricas hidrófilas para formar la malla de superficiereticulada; y
b. al menos una molécula receptora unida a la superficie de la molécula vehículo, en la que la moléculareceptora es un péptido seleccionado del grupo constituido por SEC ID Nº: 1, SEC ID Nº: 2, SEC ID Nº:3, SEC ID Nº: 4, SEC ID Nº: 5, SEC ID Nº: 6, SEC ID Nº: 7, SEC ID Nº: 8, SEC ID Nº: 9, SEC ID Nº: 10,SEC ID Nº: 11, SEC ID Nº: 12, SEC ID Nº: 13, SEC ID Nº: 14, SEC ID Nº: 15, SEC ID Nº: 16, SEC IDNº: 17, SEC ID Nº: 18, SEC ID Nº: 19, SEC ID Nº: 20, SEC ID Nº: 21, SEC ID Nº: 22, análogos de losmismos que tienen una identidad de secuencia del 90 % y péptidos modificados de los mismos quetienen una inserción de un residuo Cys y/o un aminoácido rastreable espectrofotométricamente y/o unmarcador de poli-Gly constituido por de 1 a 5 residuos de Gly.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07017593.
Solicitante: Gyongyossy-Issa, Maria I. C.
Nacionalidad solicitante: Canadá.
Dirección: 1632 Stephens Street Vancouver, BC V6K 3V3 CANADA.
Inventor/es: GYONGYOSSY-ISSA,MARIA I.C, KIZHAKKEDATHU,JAYACHANDRAN N, CONSTANTINESCU,IREN, CAMPELL,WILLIAM, DEL CARPIO MUNOZ,CARLOS A.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K47/48
- A61K9/127 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Liposomas.
- A61K9/16 A61K 9/00 […] › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
- A61K9/51 A61K 9/00 […] › Nanocápsulas.
- C07K14/705 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
PDF original: ES-2390289_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Plaquetas sintéticas
Campo de la invención
La invención se refiere a la medicina de transfusión y tecnologías relacionadas. Más específicamente, se refiere a sustitutos sintéticos de plaquetas y moléculas antitrombóticas.
Antecedentes de la invención
Las plaquetas, o trombocitos, son los componentes de la sangre implicados en los mecanismos celulares que conducen a la coagulación de sangre. Niveles bajos de plaquetas, así como disfunción plaquetaria, predisponen a un individuo a hemorragia, mientras que los niveles altos pueden incrementar el riesgo de trombosis. Las transfusiones de plaquetas se administran tradicionalmente a aquellos sometidos a quimioterapia para leucemia, aquellos con anemia aplásica, SIDA, hiperesplenismo, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) , sepsis, coagulación intravascular diseminada (CID) , o a aquellos que han sido sometidos a cirugías, como cirugía de derivación cardiopulmonar.
Las plaquetas se aíslan de donaciones de sangre completa y tienen una semivida muy corta, normalmente de cinco
o siete días. Dado que no hay soluciones de conservantes a largo plazo eficaces, las plaquetas pierden potencia rápidamente y deben usarse cuando están frescas. Esto tiene como resultado frecuentes problemas de suministro, a los que adicionalmente se les añade la necesidad de pruebas de la donación que pueden requerir un día completo de la vida útil.
A la luz de este corto suministro, sería altamente deseable un sustituto de plaquetas sintéticas o plaqueta artificial como un producto de transfusión alternativo. Las ventajas serían numerosas, incluidas vida útil prácticamente indefinida y almacenamiento fácil. Además, las plaquetas artificiales no requerirían ensayos de enfermedad infecciosa ni evaluación para determinar si las plaquetas todavía están disponibles para transfusión. Un material tal podría extender el número de plaquetas necesario para controlar la hemorragia aguda, o para reducir la exposición al donante de un paciente politransfundido.
Sumario de la invención
De acuerdo con ello, un objeto de la presente invención es proporcionar un sustituto sintético de plaquetas que pueda interaccionar con las plaquetas mediante unión al ligando y facilitan la formación de trombos. Como un objeto adicional, los autores de la presente invención han buscado proporcionar un agente antitrombótico.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento para preparar un sustituto sintético de plaquetas que interacciona con plaquetas y el (sub) endotelio, comprendiendo dicho sustituto de plaquetas sintético una molécula receptora y una molécula vehículo, comprendiendo dicho procedimiento:
a. preparar una molécula vehículo que comprende partículas lipídicas con una malla de superficie reticulada
i. preparando partículas lipídicas que comprenden lípidos farmacéuticamente aceptables,
ii. uniendo cadenas poliméricas hidrófilas a la superficie de las partículas lipídicas y
iii. reticulando las cadenas poliméricas hidrófilas para formar la malla de superficie reticulada en la que dicha reticulación comprende reticular los extremos libres de las cadenas poliméricas hidrófilas con un agente de reticulación; y
b. unir al menos una molécula receptora a la superficie de la molécula vehículo, en lo que la molécula receptora es un péptido seleccionado del grupo constituido por SEC ID Nº: 1, SEC ID Nº: 2, SEC ID Nº: 3, SEC ID Nº: 4, SEC ID Nº: 5, SEC ID Nº: 6, SEC ID Nº: 7, SEC ID Nº: 8, SEC ID Nº: 9, SEC ID Nº: 10, SEC ID Nº: 11, SEC ID Nº: 12, SEC ID Nº: 13, SEC ID Nº: 14, SEC ID Nº: 15, SEC ID Nº: 16, SEC ID Nº: 17, SEC ID Nº: 18, SEC ID Nº: 19, SEC ID Nº: 20, SEC ID Nº: 21, SEC ID Nº: 22, análogos de los mismos que tienen una identidad de secuencia del 90 % y péptidos modificados de los mismos que tienen una inserción de un residuo Cys y/o un aminoácido rastreable espectrofotométricamente y/o una marcar de poli-Gly constituida por 1 a 5 residuos de Gly.
En una realización el péptido se selecciona del grupo constituido por SEC ID Nº: 1, SEC ID Nº: 2, SEC ID Nº: 3, SEC ID Nº: 4, SEC ID Nº: 5, SEC ID Nº: 6, SEC ID Nº: 7, SEC ID Nº: 8, SEC ID Nº: 9, SEC ID Nº: 10, SEC ID Nº: 11, SEC ID Nº: 12, SEC ID Nº: 13, SEC ID Nº: 14, SEC ID Nº: 15, SEC ID Nº: 16, SEC ID Nº: 17, SEC ID Nº: 18, SEC ID Nº: 19, SEC ID Nº: 20, SEC ID Nº: 21, SEC ID Nº: 22 y adicionalmente comprende una marca de Cys- (Gly) en el extremo N o C del mismo.
En una realización adicional, el péptido se sintetiza usando D-aminoácidos. Alternativamente, el péptido se sintetiza usando L-aminoácidos.
En una realización, la al menos una molécula receptora está unida por medio de un enlace covalente a la molécula vehículo. La unión puede ser por medio de una reacción de adición de conjugado entre un grupo amina de la molécula receptora y extremos de acrilato libres de una molécula vehículo revestida con hidrogel.
En una realización, una pluralidad de moléculas receptoras se unen a la superficie de la molécula vehículo.
En una realización, las partículas lipídicas en la etapa (a) comprenden liposomas, vesículas, micelas, o combinaciones de las mismas. Las partículas lipídicas en la etapa (a) pueden comprender liposomas, preparándose los liposomas usando 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DPPE) , 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (OPPC) y colesterol (CHOL) . Los liposomas pueden prepararse adicionalmente en una formulación que tiene una proporción molar de aproximadamente 40:30:30, respectivamente, de 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina y colesterol.
En una realización, las cadenas poliméricas hidrófilas de la etapa (ii) son polímeros no tóxicos de cadena lineal que comprenden un grupo terminal reticulable. Las cadenas poliméricas hidrófilas de la etapa (ii) pueden comprender polietilenglicol con un grupo acrilato terminal. El peso molecular de polietilenglicol puede ser aproximadamente P.M. de 3.400.
En una realización, el agente de reticulación de la etapa (iii) comprende extremos libres de reticulación de las cadenas poliméricas hidrófilas con un agente de reticulación. El agente de reticulación puede comprender diacrilato de polietilenglicol, en el que el diacrilato de polietilenglicol comprende polietilenglicol con un peso molecular que varía de aproximadamente 700 a aproximadamente 20.000, más particularmente polietilenglicol con un peso molecular de aproximadamente 6.000.
En una realización, la reticulación se realiza en presencia de persulfato amónico sometido a luz ultravioleta. En una forma de realización adicional el diacrilato de polietilenglicol es diacril-PEG700 a una concentración entre aproximadamente 15 mM y 25 mM o diacril-PEG6000 a una concentración entre aproximadamente 0, 5 mM y 5 mM.
Como otro aspecto de la invención, se proporciona un sustituto sintético de plaquetas que interacciona con las plaquetas y el (sub) endotelio, que comprende:
a. una molécula vehículo que comprende partículas lipídicas con una malla de superficie reticulada, comprendiendo las partículas lipídicas: una partícula lipídica interna de lípidos formadores de partículas farmacéuticamente aceptables; cadenas poliméricas hidrófilas unidas a la superficie de la partícula lipídica, comprendiendo las cadenas poliméricas hidrófilas un grupo terminal reticulable en los extremos libres de las mismas; y grupos de reticulación que unen los grupos de los extremos de las cadenas poliméricas hidrófilas para formar la malla de superficie reticulada; y
b.
Reivindicaciones:
1. Un sustituto de plaquetas sintético que interacciona con las plaquetas y el (sub) endotelio, que comprende:
a. una molécula vehículo que comprende partículas lipídicas con una malla de superficie reticulada, en la que las partículas lipídicas comprenden: una partícula lipídica interna de lípidos formadores de partículas farmacéuticamente aceptables; cadenas poliméricas hidrófilas unidas a la superficie de la partícula lipídica, siendo las cadenas poliméricas hidrófilas de cadena lineal no tóxica y comprendiendo un grupo terminal reticulable en los extremos libres de las mismas; y grupos de reticulación que unen los grupos de los extremos de las cadenas poliméricas hidrófilas para formar la malla de superficie reticulada; y
b. al menos una molécula receptora unida a la superficie de la molécula vehículo, en la que la molécula receptora es un péptido seleccionado del grupo constituido por SEC ID Nº: 1, SEC ID Nº: 2, SEC ID Nº: 3, SEC ID Nº: 4, SEC ID Nº: 5, SEC ID Nº: 6, SEC ID Nº: 7, SEC ID Nº: 8, SEC ID Nº: 9, SEC ID Nº: 10, SEC ID Nº: 11, SEC ID Nº: 12, SEC ID Nº: 13, SEC ID Nº: 14, SEC ID Nº: 15, SEC ID Nº: 16, SEC ID Nº: 17, SEC ID Nº: 18, SEC ID Nº: 19, SEC ID Nº: 20, SEC ID Nº: 21, SEC ID Nº: 22, análogos de los mismos que tienen una identidad de secuencia del 90 % y péptidos modificados de los mismos que tienen una inserción de un residuo Cys y/o un aminoácido rastreable espectrofotométricamente y/o un marcador de poli-Gly constituido por de 1 a 5 residuos de Gly.
2. El sustituto sintético de plaquetas de la reivindicación 1 en el que el péptido se sintetiza usando aminoácidos D o aminoácidos L.
3. El sustituto sintético de plaquetas de la reivindicación 1 en el que la al menos una molécula receptora está unida covalentemente a la molécula vehículo entre un grupo amina de la molécula receptora y extremos de acrilato libres de una molécula vehículo revestida con hidrogel.
4. El sustituto sintético de plaquetas de la reivindicación 1 en el que una pluralidad de moléculas receptoras se unen a la superficie de la molécula vehículo.
5. El sustituto sintético de plaquetas de la reivindicación 1, en el que las partículas lipídicas internas comprenden liposomas, comprendiendo los liposomas 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DPPE) , 1, 2-dipalmitoil-snglicero-3-fosfocolina (DPPC) y colesterol (CHOL) .
6. El sustituto sintético de plaquetas de la reivindicación 1, en el que las cadenas poliméricas comprenden polietilenglicol con un grupo terminal de acrilato.
7. El sustituto sintético de plaquetas de la reivindicación 1, en el que los grupos de entrecruzamiento comprenden diacrilato de polietilenglicol.
8. Una composición antitrombótica que interacciona con las plaquetas y el (sub) endotelio, que comprende: un péptido seleccionado del grupo constituido por SEC ID Nº: 1, SEC ID Nº: 2, SEC ID Nº: 3, SEC ID Nº: 4, SEC ID Nº: 5, SEC ID Nº: 6, SEC ID Nº: 7, SEC ID Nº: 8, SEC ID Nº: 9, SEC ID Nº: 10, SEC ID Nº: 11, SEC ID Nº: 12, SEC ID Nº: 13, SEC ID Nº: 14, SEC ID Nº: 15, SEC ID Nº: 16, SEC ID Nº: 17, SEC ID Nº: 18, SEC ID Nº: 19, SEC ID Nº: 20, SEC ID Nº: 21, SEC ID Nº: 22, análogos de los mismos que tienen una identidad de secuencia del 90 %, péptidos modificados de los mismos que tienen una inserción de un residuo Cys y/o un aminoácido rastreable espectrofotométricamente y/o una marca de poli-Gly constituida por de 1 a 5 residuos de Gly y combinaciones de los mismos, en los que el péptido está unido por medio de un enlace covalente a una molécula vehículo y en los que la molécula vehículo comprende partículas lipídicas con una malla de superficie reticulada, comprendiendo las partículas lipídicas: una partícula lipídica interna de lípidos formadores de partículas farmacéuticamente aceptables; cadenas poliméricas hidrófilas unidas a la superficie de la partícula lipídica, siendo las cadenas poliméricas hidrófilas de cadena lineal no tóxica y comprendiendo un grupo terminal reticulable en los extremos libres de las mismas; y grupos de reticulación que unen los grupos de los extremos de las cadenas poliméricas hidrófilas para formar la malla de superficie reticulada.
9. La composición antitrombótica de la reivindicación 8, en la que el péptido se sintetiza usando aminoácidos D o aminoácidos L.
10. La composición antitrombótica de la reivindicación 8, en la que el péptido está unido covalentemente a la molécula vehículo en un grupo amina de la molécula receptora y los extremos de acrilato libres de una molécula vehículo revestida con hidrogel.
11. La composición antitrombótica de la reivindicación 8, en la que las partículas lipídicas internas comprenden liposomas, vesículas, micelas o combinaciones de los mismos.
12. La composición antitrombótica de la reivindicación 11, en la que los liposomas comprenden una proporción molar de aproximadamente 40: 30: 30, respectivamente, de 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1, 2-dipalmitoil
sn-glicero-3-fosfocolina y colesterol.
13.La composición antitrombótica de la reivindicación 8, en la que las cadenas poliméricas hidrófilas comprenden polietilenglicol con un grupo terminal de acrilato.
14.La composición antitrombótica de la reivindicación 8, en la que los grupos de reticulación comprenden diacrilato de polietilenglicol.
15.Un procedimiento para preparar un sustituto sintético de plaquetas que interacciona con plaquetas y el (sub) endotelio, comprendiendo dicho sustituto sintético de plaquetas comprende una molécula receptora y una molécula vehículo, comprendiendo dicho procedimiento:
a. preparar una molécula vehículo que comprende partículas lipídicas con una malla de superficie reticulada
i. preparando de partículas lipídicas que comprenden lípidos farmacéuticamente aceptables,
ii. uniendo cadenas poliméricas hidrófilas a la superficie de las partículas lipídicas en la que las cadenas poliméricas hidrófilas son polímeros no tóxicos de cadena lineal y
iii. reticulando las cadenas poliméricas hidrófilas para formar la malla de superficie reticulada en la que dicha reticulación comprende la reticulación de los extremos libres de las cadenas poliméricas hidrófilas con un agente de entrecruzamiento; y
b. unir al menos una molécula receptora a la superficie de la molécula vehículo, en la que la molécula receptora es un péptido seleccionado del grupo constituido por SEC ID Nº: 1, SEC ID Nº: 2, SEC ID Nº: 3, SEC ID Nº: 4, SEC ID Nº: 5, SEC ID Nº: 6, SEC ID Nº: 7, SEC ID Nº: 8, SEC ID Nº: 9, SEC ID Nº: 10, SEC ID Nº: 11, SEC ID Nº: 12, SEC ID Nº: 13, SEC ID Nº: 14, SEC ID Nº: 15, SEC ID Nº: 16, SEC ID Nº: 17, SEC ID Nº: 18, SEC ID Nº: 19, SEC ID Nº: 20, SEC ID Nº: 21, SEC ID Nº: 22, análogos de los mismos que tienen una identidad de secuencia del 90 % y péptidos modificados de los mismos que tienen una inserción de un residuo Cys y/o un aminoácido rastreable espectrofotométricamente y/o una marca de poli-Gly constituida por 1 a 5 residuos de Gly.
16. El procedimiento de la reivindicación 15 en el que el péptido se sintetiza usando aminoácidos D o aminoácidos L.
17. El procedimiento de la reivindicación 15 en el que la al menos una molécula receptora está unida por medio de una reacción de adición de conjugado entre un grupo amina de la molécula receptora y extremos de acrilato libres de una molécula vehículo revestida con hidrogel.
18. El procedimiento de la reivindicación 15 en el que una pluralidad de moléculas receptoras se unen a la superficie de la molécula vehículo.
19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que las partículas lipídicas en la etapa (i) comprenden liposomas, preparándose los liposomas usando 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DPPE) , 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) y colesterol (CHOL) .
20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que las cadenas poliméricas hidrófilas en la etapa
(ii) comprenden polietilenglicol con un grupo terminal de acrilato.
21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el agente de entrecruzamiento comprende diacrilato de polietilenglicol.
‘
Figura 4
o
o
Vehículo
Tiempo
Tiempo
conc. media de pept-D3 (uM) , un mes más tarde
Lip-D3 sin Cr y o: 9, 6 % de uniónLIp-Control sin Cr y o: 4, 9 % de unión
PLAQUETA
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