PIMOBENDANO A UTILIZAR PARA LA REDUCCIÓN DEL TAMAÑO DEL CORAZÓN EN MAMÍFEROS QUE PADECEN INSUFICIENCIA CARDÍACA.

Pimobendano a utilizar para la reducción del tamaño del corazón en mamíferos que padecen insuficiencia cardiaca ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. CAMPO TÉCNICO La invención se refiere al uso de pimobendano para la preparación de una medicación para la reducción del tamaño del corazón de un paciente que padece insuficiencia cardiaca. 2. INFORMACIÓN ANTECEDENTE Los agentes inotrópicos positivos intravenosos tienen una función vital en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y frecuentemente tienen como resultado una mejora a corto plazo en perros con cardiomiopatía dilatada (DCM). Muchos perros con DCM tienen un pronóstico muy reservado (Monnet y col., 1995), en particular, con Dobermans se tiene la experiencia de sólo un tiempo corto de supervivencia (Calvert y col., 1982; Calvert y col., 1997). Se han realizado pocos estudios en los que se examine la influencia del tratamiento sobre la supervivencia en perros con DCM, aunque un subanálisis de los perros con DCM en el estudio LIVE mostraba una mejora en el tiempo para el tratamiento de la insuficiencia, en los perros que recibían enalapril, en comparación con los que recibían placebo (142,8 frente a 56,5 días, respectivamente) (Ettinger y col., 1998). En general, los agentes inotrópicos positivos han perdido en los últimos años preferencia en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica en pacientes humanos, después de que una cantidad de ensayos revelaron efectos adversos sobre la supervivencia, a pesar de los beneficios hemodinámicos a corto plazo (Packer y col., 1991; Cowley y Skene, 1994). Últimamente, se ha sugerido que los agentes de sensibilización al calcio pueden tener como resultado unos efectos inotrópicos positivos sin producir ninguno de los efectos adversos (que incluyen la sobrecarga de calcio) asociados con los inótropos positivos más tradicionales, tales como dobutamina, amrinona y milrinona. El pimobendano es un compuesto inodilatador con efectos de sensibilización al calcio, así como algunos efectos inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo III. Más que incrementar la entrada de calcio en los miocitos cardiacos, los sensibilizadores al calcio consiguen su efecto inotrópico positivo sensibilizando las proteínas contráctiles hacia el calcio existente en el citosol, alterando la unión del calcio con la troponina-C. Con la producción de un efecto inotrópico positivo mediante la sensibilización al calcio, se evita alguno de los efectos adversos de la sobrecarga de calcio citosólico. Unos niveles de calcio citosólico elevados se han asociado con una tendencia incrementada a arritmias y a muerte súbita. Ensayos clínicos del uso de pimobendano a largo plazo en pacientes humanos con insuficiencia cardiaca, han mostrado una mejora en la tolerancia al ejercicio y en la calidad de vida sin efectos significativamente negativos en la supervivencia (Kubo y col., 1992; Katz y col., 1992). El documento US 4 361 563 describe pimobendano que se utiliza para aumentar la resistencia de la contracción del miocardio. El documento US 5 151 420 informa sobre el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva con pimobendano. El documento US 4 868 182 describe el uso de antagonistas del adrenoceptor en mezcla con pimobendano, etc. en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva. Se conoce que el progreso de la insuficiencia cardiaca está asociado con un incremento del tamaño del corazón. En la cardiomiopatía dilatada (DCM), la proporción del espesor de la pared ventricular izquierda con el diámetro de la cámara disminuye y las circunferencias de los anillos de las válvulas mitral y tricúspide aumentan en proporción con la magnitud de la dilatación de la cámara. La DCM puede estar causada principalmente, p. ej., por anomalías genéticas o secunda- riamente debido a insuficiencia valvular, dando ambas causas como resultado una sobrecarga del volumen cardiaco. Sin embargo, implica generalmente una remodelación cardiaca que se puede definir como expresión genómica, cambios moleculares, celulares e intersticiales manifestados clínicamente como cambios en el tamaño, la forma y la función del corazón. La remodelación cardiaca es generalmente una señal negativa y está relacionada con la progresión de la insuficiencia cardiaca. Una remodelación cardiaca inversa es un objetivo del tratamiento de la terapia de la insuficiencia cardiaca. La terapia de la insuficiencia cardiaca se ha enfocado tradicionalmente mucho sobre el alivio sintomático más que dirigirla hacia los problemas subyacentes de la enfermedad. El problema subyacente de la presente invención era proporcionar una medicación que permitiera remodelar el tamaño del corazón para reducir el riesgo de muerte en pacientes con enfermedades coronarias. En particular, el problema subyacente de la presente invención era proporcionar una medicación que permitiera reducir el tamaño del corazón para reducir el riesgo de muerte en pacientes que padecen insuficiencia cardiaca. 2   BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado, sorprendentemente, que pimobendano se puede utilizar para la preparación de una medicación para la reducción del tamaño del corazón de un paciente que padece insuficiencia cardiaca. Además, la invención se refiere a un uso para la reducción del tamaño del corazón en un paciente que padece insuficiencia cardiaca, cuyo uso comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de pimobendano. Además, la invención se refiere a un producto manufacturado que comprende el material del envase contenido dentro del cual hay una composición eficaz para reducir el tamaño del corazón de un paciente que padece insuficiencia cardiaca y el material del envase comprende una etiqueta que indica que la composición se puede utilizar para reducir el tamaño del corazón de un paciente que padece insuficiencia cardiaca, en donde dicha composición comprende pimobendano. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la radiografía torácica lateral de un Cocker spaniel inglés con cardiomiopatía dilatada, mostrando edema pulmonar alveolar y alargamiento del corazón. Las Figuras 2a y 2b muestran la radiografía torácica del mismo perro de la Fig. 1, después de cuatro meses de tratamiento con furosemida, enalapril, digoxina y pimobendano. La Figura 3 muestra la Puntuación de la Insuficiencia Cardiaca (ISACHC) en perros tratados con pimobendano (cada columna negra a la izquierda) o con benacepril (cada columna gris a la derecha) los días 0, 7 y 56. La Figura 4 muestra el Efecto Clínico Global en perros tratados con pimobendano (columna negra a la izquierda) o benacepril (columna gris a la derecha) el día 56. La Figura 5 muestra la función de supervivencia (periodo de 56 días) en perros tratados con pimobendano (curva superior) o benacepril (curvainferior). La Figura 6 muestra la función de supervivencia en perros tratados con pimobendano (periodo de 430 días/curvasuperior) o con benacepril (periodo de 228 días/curvainferior(periodo de 430 días/curva superior). La Figura 7 muestra la reducción del tamaño medio del corazón en perros tratados con pimobendano (-0,15 v) frente a perros tratados con benacepril (+0,22 v). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al uso de pimobendano para preparar una medicación para la reducción del tamaño del corazón de un paciente que padece insuficiencia cardiaca. El pimobendano, conocido públicamente como 4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-1H-bencimidazol-5-il]-5-metil-3(2H)piridazona, se describe, por ejemplo, en el documento de patente europea EP 008 391 B1. El levosimendano es un derivado de piridazona-dinitrilo. En particular, el levosimendano es conocido públicamente como ( R )-[[4-(1,4,5,6tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]hidrazona]propanodinitrilo y se ha descrito anteriormente, por ejemplo, en los documentos GB 2228004, US 5.151.420 y US 5.569.657. El término paciente tal y como se emplea en esta memoria de aquí en adelante y de aquí hacia atrás, se refiere a un animal o a una persona que padece insuficiencia cardiaca. El término paciente engloba a mamíferos tales como los primates que incluyen a los seres humanos. Además de los primates, se puede tratar una variedad de otros mamíferos según el método de la presente invención. Por ejemplo, se pueden tratar mamíferos que incluyen, pero no están limitados a vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies de bovinos, ovinos, equinos, caninos, felinos, roedores o múridos. Sin embargo, el método también se puede poner en práctica en otras especies, tales como especies aviares. Se prefieren los pacientes humanos, los perros, los gatos y los caballos. Los pacientes humanos son hombres o mujeres que padecen insuficiencia cardiaca. Normalmente, dichas personas son niños, adultos jóvenes, adultos o personas mayores con una... [Seguir leyendo]

1. Pimobendano para uso en la reducción del tamaño del corazón de un paciente que padece insuficiencia cardiaca. 2. Pimobendano según la reivindicación 1, en donde pimobendano se utiliza en forma oral o parenteral. 3. Pimobendano según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde pimobendano se administra en un dosis diaria de 10 µg/kg hasta 10 mg/kg. 4. Pimobendano según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde pimobendano se administra junto con un medicamento seleccionado entre el grupo consistente en bloqueadores de canales de calcio, inhibidores de ECA, diuréticos, aspirina, beta-bloqueantes y antagonistas de angiotensina II. 5. Pimobendano según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el inhibidor de la ECA se selecciona entre el grupo consistente en omapatrilato, MDL100240, alacepril, benacepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, fosinoprilato, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilato, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril, trandolaprilato, ceranapril, moexipril, quinaprilato y espirapril o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. 6. Pimobendano según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el antagonista de la angiotensina II se selecciona entre el grupo consistente en acetato de saralasina, candesartano, cilexetil, valsartano, candesartano, losartano potásico, eprosartano, irbesartano, tasosartano y telmisartano o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7. Pimobendano según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde pimobendano se administra junto con uno o varios medicamentos seleccionados entre el grupo consistente en uno o varios inhibidores de ECA, uno o varios diuréticos y uno o varios glicósidos digitálicos. 8. Pimobendano según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la suma de la media relativa de vértebras del corazón (VHS) de dicho paciente se reduce en 0,05 a 0,25 durante 10 a 100 días de tratamiento con pimobendano. 9. Pimobendano según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la insuficiencia cardiaca es insuficiencia cardiaca congestiva crónica, insuficiencia cardiaca debida a infarto de miocardio o isquemia de miocardio debida a un empeoramiento de la angina, o un paro cardiaco. 10. Pimobendano según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho paciente es un mamífero seleccionado entre el grupo consistente en primates que incluyen seres humanos, perros, gatos y caballos.   Fig. 1 Fig. 2a 12   Fig. 2b Fig. 3 4 Puntuación de la Insuficiencia Cardiaca 3 2 1 Puntuación de la Insuficiencia Cardiaca (ISACHC) n.s. Día 0 Día 7 Visitas Día 56 13 * Pimobendano Benacepril *   Fig. 4 Fig. 5 Fracaso de la terapia f insuficiente parcialmente suficiente buena muy buena 100% Probabilidad estimada de supervivencia 50% Eficacia Clínica Global *** p<0.00 Pimobendano Benacepril Visita 3 (Día 56) 14 *** Pimobendano Benacepril 0% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Días del estudio