La presente invención se refiere a pellets que comprenden un núcleo con duloxetina,

una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película, y una capa entérica que comprende un polímero entérico diferente a acetato ftalato de polivinilo, a un procedimiento para preparar los mismos, al uso de los pellets para fabricar una forma farmacéutica de dosificación, y a una forma farmacéutica que contiene los mismos.

PELLETS ENTÉRICOS DE DULOXETINA

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a pellets entéricos de duloxetina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y a un método para su fabricación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La duloxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y norepinefrina que tiene el nombre químico (+) - (S) -N-metil-!- (1-naftaleniloxi) -2tiofenopropilamina. La duloxetina, comercializada como su sal de clorhidrato, se describe en la solicitud de patente europea EP 273 658.

Las formulaciones de liberación retardada son ventajosas, dado que estas impiden la exposición de un principio activo farmacéutico (API) sensible a ácido al entorno ácido del estómago de un paciente, impidiendo la degradación del API y/o la irritación del estómago del paciente.

Dado que la duloxetina es un API lábil en medio ácido, es aconsejable formularlo como una formulación entérica.

La solicitud de patente europea EP 0 693 282 A2 describe una formulación de duloxetina de liberación retardada en forma de pellet recubierto de duloxetina entérico. El polímero de recubrimiento entérico seleccionado es el acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) . Cuando el polímero entérico se aplica como una suspensión acuosa, a menudo surge un problema en la obtención de una película uniforme, coherente. Es importante garantizar que la suspensión permanece homogénea, y que no se producen las condiciones responsables de la aglomeración del polímero. En particular, es aconsejable enfriar la suspensión de HPMCAS por debajo de 20º C antes de la aplicación, enfriar los tubos y la boquilla mediante el bombeo de una pequeña cantidad de agua fría a través de los mismos, antes de empezar a bombear la suspensión, y usar tubos de suministro con un diámetro tan pequeño como permita la velocidad de pulverización de manera que la suspensión pueda mantenerse en movimiento rápidamente en los tubos. Se prefiere aplicar el polímero entérico como una disolución acuosa siempre que sea posible hacerlo. La disolución de HPMCAS se puede obtener mediante la neutralización del polímero, preferiblemente con amoníaco.

La solicitud de patente internacional WO 2007/139886 describe una formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que comprende un núcleo inerte, una capa de fármaco que comprende clorhidrato de duloxetina, una capa de separación, una capa entérica que comprende al menos uno de un copolímero de ácido metacrílico y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y opcionalmente una capa de acabado. La capa entérica se aplica para lograr la liberación retardada del clorhidrato de duloxetina principalmente en el intestino delgado. Preferiblemente, la capa entérica es sustancialmente insoluble en entornos ácidos, tales como el estómago, pero es soluble en entornos casi neutros, tales como el intestino delgado. Por tanto, la formulación se mantiene intacta a medida que pasa a través del entorno ácido del estómago, pero se disuelve y libera el clorhidrato de duloxetina una vez que pasa al entorno casi neutro del intestino delgado. La capa entérica contiene preferiblemente un polímero que disuelve a un pH aproximadamente superior a 5, 5.

La solicitud de patente internacional WO 2008/020286 se refiere a una composición farmacéutica retardada que comprende un núcleo que contiene duloxetina y un recubrimiento entérico que comprende copolímero de ácido metacrílico (Eudragit®) . Las capas entéricas a base de copolímero de ácido metacrílico no se disuelven a un pH inferior a 6.

Con el fin de empezar la disolución de las capas entéricas a un pH inferior, Eudragit® puede tratarse químicamente, por ejemplo, mediante neutralización con NaOH, o mediante reacción de los grupos carboxílicos libres del copolímero de ácido metacrílico para formar ésteres, por ejemplo ftalatos, acetatos, etc. Incluso aplicando esos tratamientos, el copolímero de ácido metacrílico no empieza a disolver hasta un pH superior a 5.

La solicitud de patente internacional WO 2008/077939 se refiere a una composición farmacéutica de microgránulos que comprende duloxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, particularmente, la sal de clorhidrato, una capa de separación que comprende una sal inorgánica soluble en agua en forma de cristales, y una capa entérica. Los pellets descritos en los ejemplos 2 y 4 contienen una capa intermedia que comprende hipromelosa y una capa entérica que comprende acetato ftalato de polivinilo.

La solicitud de patente US 2008/0226711 se refiere a composiciones farmacéuticas orales sólidas que comprenden un núcleo que comprende duloxetina, una capa de separación opcional y un recubrimiento entérico. Se describen pellets que comprenden núcleos recubiertos con clorhidrato de duloxetina, una capa de separación que comprende HPMC y una capa entérica que comprende acetato ftalato de polivinilo y ftalato dietílico.

La patente US 5 776 969 describe pellets que contienen granulados de almidónsacarosa con un recubrimiento que comprende duloxetina, una capa intermedia que comprende HPMC, una capa entérica que comprende acetato succinato de HPMC y una capa de acabado. Se menciona el acetato ftalato de polivinilo entre otros polímeros entéricos adecuados.

FIGURAS

Figura 1: gráfico que muestra los perfiles de disolución de formulaciones que corresponden al ejemplo 1.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Todavía hay una necesidad en el estado de la técnica de preparar formulaciones entéricas de duloxetina con estabilidad mejorada con respecto a la degradación y que proporcionan una absorción mejor y más rápida de dicho principio activo. Además, sería deseable que este tipo de formulaciones se fabrique usando procedimientos sencillos y seguros.

Los inventores han desarrollado una formulación farmacéutica entérica de duloxetina que permite la disolución del principio activo duloxetina a un pH de aproximadamente 6, manteniendo su protección frente a la acidez. Esto es muy relevante, ya que la solubilidad de la duloxetina es superior a aproximadamente este pH que a cualquier otro valor de pH fisiológicamente aceptable. En consecuencia, cuando esta duloxetina altamente soluble llega al intestino delgado a dicho pH, se absorberá mejor y más rápidamente.

Las formulaciones farmacéuticas entéricas de duloxetina según la presente invención, que adoptan la forma de pellets, logran una ventaja inesperada con respecto a las formulaciones del estado de la técnica al incluir en la formulación del pellet una capa de recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico diferente a acetato ftalato de polivinilo y una capa intermedia no porosa que actúa como barrera con el fin de detener la transferencia de protones desde el medio externo al núcleo.

Por tanto, según un aspecto, la presente invención se refiere a un pellet que comprende:

a) un núcleo que comprende duloxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y excipientes farmacéuticamente aceptables, b) una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película, c) una capa de recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico diferente a acetato ftalato de polivinilo, y d) una capa de acabado opcional.

Un segundo aspecto de la invención es el uso de un pellet tal como se describió anteriormente para la fabricación de una forma farmacéutica de dosificación.

Un tercer aspecto de la invención es una forma farmacéutica de dosificación que comprende un pellet tal como se describió anteriormente.

Un cuarto aspecto de la invención es un procedimiento para la fabricación de un pellet tal como se describió anteriormente que comprende:

a) preparar un núcleo que comprende duloxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, c) recubrir dicho núcleo con una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película, y c) recubrir dicha capa intermedia con una capa de recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico diferente a acetato ftalato de polivinilo.

El pellet de la invención muestra un perfil de disolución satisfactorio que se obtiene usando un polímero entérico y polímeros útiles para preparar la capa intermedia no porosa que puede encontrarse en el comercio y usarse sin tratamiento adicional.