Patrón tacrolimús y métodos de uso del mismo.
Composición adecuada para su uso como patrón en un ensayo, que comprende:
una disolución que tiene una cantidad conocida de tacrolimús y una proteína no específica para tacrolimúsy que puede formar un complejo soluble con el tacrolimús, estando la proteína libre en al menos el 95% deácidos grasos y estando la razón de proteína:tacrolimús en el intervalo de 25000:1 a 1000:1 basado en elpeso.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/071457.
Solicitante: SIEMENS HEALTHCARE DIAGNOSTICS INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 1717 DEERFIELD ROAD DEERFIELD, IL 60015 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: WEI,Tie Q, HUDSON,DAVID R.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- G01N33/94 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › en los que intervienen narcóticos.
PDF original: ES-2389137_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Patrón de tacrolimús y métodos de uso del mismo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente a patrones de tacrolimús. Más particularmente, la presente invención se refiere a patrones de tacrolimús que utilizan una proteína no específica para tacrolimús, y a métodos de preparación y uso de tales patrones.
Antecedentes de la invención
El tacrolimús (también conocido como FK506) es un macrólido neutro aislado del hongo Streptomyces tsukubaenis. El tacrolimús se ha usado clínicamente como inmunosupresor en el trasplante de órganos y para tratar enfermedades autoinmunitarias. Véase Wallemacq et al., “FK 506 (Tacrolimús) , a Novel Immunosuppressant in Organ Transplantation: Clinical, Biomedical, and Analytical Aspects, “Clinical Chemistr y , 39/11, 2219-2228 (1993) . Como con muchos fármacos terapéuticos, es deseable poder monitorizar cuantitativamente las concentraciones en sangre de tacrolimús para garantizar la eficacia apropiada del fármaco y para proteger frente a una posible toxicidad durante el tratamiento.
Bakhtiar et al. 1995, Rap Com Mass spectom, 9, 240-244 da a conocer una composición que comprende una disolución que tiene una cantidad conocida de tacrolimús y albúmina sérica bovina. Sin embargo, la referencia no da a conocer ni sugiere que la razón de proteína con respecto a tacrolimús esté en el intervalo de 25.000:1 a 1.000:1 basado en el peso.
El documento US 6.338.946 da a conocer una composición que comprende BSA en disolución, Triton en un tampón tris-HCl y una cantidad conocida de tacrolimús (FK506) . Sin embargo, esta referencia no da a conocer ni sugiere que la proteína esté libre en al menos el 95% de ácidos grasos ni que la razón de proteína con respecto a tacrolimús esté en el intervalo de 25.000:1 a 1.000:1 basado en el peso. No se menciona en esta referencia el uso de albúmina sérica bovina que está libre en al menos el 95% de ácidos grasos.
El documento US 5.736.401 da a conocer una composición que comprende una cantidad conocida de tacrolimús, FKBP, albúmina sérica bovina y Tween 20 en un tampón P/B/T. No da a conocer ni sugiere que la proteína esté libre en al menos el 95% de ácidos grasos. No se menciona en esta referencia el uso de albúmina sérica bovina, ni siquiera FKBP, que está libre de ácidos grasos.
El documento WO 93/25533 da a conocer una composición que comprende tacrolimús (FK506) , BSA y Tween 20 en un tampón PBS. No da a conocer ni sugiere que la proteína esté libre en al menos el 95% de ácidos grasos ni que la razón de proteína con respecto a tacrolimús esté en el intervalo de 25.000:1 a 1.000:1 basado en el peso. No se menciona en esta referencia el uso de BSA, que está libre en al menos el 95% de ácidos grasos.
El documento US 5.338.684 da a conocer una composición acuosa que comprende una cantidad conocida de tacrolimús, un hemolizado de sangre y un disolvente orgánico tal como metanol. Sin embargo, no da a conocer ni sugiere que la proteína esté libre en al menos el 95% de ácidos grasos ni que la razón de proteína con respecto a tacrolimús esté en el intervalo de 25.000:1 a 1000:1 basado en el peso.
Se han desarrollado una variedad de métodos de medición para monitorizar las concentraciones en sangre de tacrolimús. Muchos de estos métodos requieren el uso de una curva de calibración para un analizador químico usando múltiples disoluciones de calibración o calibradores que se han preparado cuidadosamente con concentraciones de tacrolimús conocidas, predeterminadas. Estas disoluciones de calibración o patrón pueden someterse a ensayo una o más veces y las señales de reacción resultantes medias se representan gráficamente frente a sus concentraciones de tacrolimús conocidas respectivas. Puede producirse una curva de calibración continua usando cualquiera de las varias técnicas matemáticas elegidas para producir una reproducción precisa de la relación entre una señal de reacción y la concentración de tacrolimús. Para la mayor precisión, las curvas de calibración se establecen a intervalos regulares, para compensar las particularidades de los reactivos, y en analizadores individuales, para compensar el rendimiento del equipo.
Han surgido varios retos en la preparación de composiciones de calibración y patrón de tacrolimús. Por ejemplo, algunas disoluciones patrón para tacrolimús son inestables y están sometidas a una degradación rápida, lo que conduce a resultados de prueba imprecisos. Además, el tacrolimús es insoluble en agua, y algunas disoluciones patrón han incluido disolventes orgánicos que pueden dejar residuos o interferir de otro modo con el funcionamiento
o la precisión del equipo de prueba tal como analizadores automáticos.
Por consiguiente, continúa habiendo una necesidad de composiciones patrón de tacrolimús mejoradas.
Sumario de la invención
La composición de la presente invención proporciona un patrón estable, mejorado para tacrolimús.
En un aspecto de la invención, una composición adecuada para su uso como patrón en un ensayo incluye una
disolución que tiene una cantidad conocida de tacrolimús, y una proteína no específica para tacrolimús y que puede formar un complejo soluble con el tacrolimús, estando la proteína libre en al menos el 95% de ácidos grasos y estando la razón de proteína:tacrolimús en el intervalo de 25000:1 a 1000:1 basado en el peso.
En otro aspecto de la invención, una composición adecuada para su uso como patrón en un ensayo incluye una
disolución que tiene una cantidad conocida de tacrolimús, y una proteína no específica para tacrolimús y que puede formar un complejo soluble con el tacrolimús, estando la disolución libre en al menos el 95% de disolventes orgánicos y proteínas específicas para tacrolimús y estando la razón de proteína:tacrolimús en el intervalo de 25000:1 a 1000:1 basado en el peso.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para su uso en un ensayo para tacrolimús. El método incluye proporcionar una disolución patrón incluyendo una cantidad conocida de tacrolimús y una proteína que puede formar un complejo soluble en agua con el tacrolimús, estando la razón de proteína:tacrolimús en el intervalo de 25000:1 a 1000:1 basado en el peso, y realizar un ensayo con la disolución patrón para determinar una medida que corresponde a la cantidad conocida de tacrolimús.
Las realizaciones preferidas actualmente, junto con otros aspectos de la invención, se entenderán lo mejor mediante referencia a la siguiente descripción detallada tomada junto con los dibujos adjuntos.
Descripción detallada de realizaciones a modo de ejemplo de la invención
La presente invención se refiere generalmente a composiciones útiles para ensayos para tacrolimús, y a métodos de preparación y uso de las composiciones. Las composiciones de la presente invención incluyen una cantidad conocida de tacrolimús, y una cantidad suficiente de una proteína no específica para tacrolimús que puede formar un complejo con el tacrolimús.
El tacrolimús tiene la fórmula:
Las proteínas de unión no específicas útiles en la presente invención son cualquiera de aquéllas que pueden formar un complejo con tacrolimús, son lo suficientemente estables como para permitir la disolución del tacrolimús en disolución, y no se unen específicamente al tacrolimús.
En una realización de la invención, la proteína no específica es una proteína hidrófila con cavidades hidrófobas en la
superficie molecular. El tacrolimús se compleja a las cavidades hidrófobas de la proteína no específica a través de la enlaces no covalentes, tal como a través de enlaces de hidrógeno. Las proteínas adecuadas incluyen albúmina y C1glicoproteína ácida. En una realización de la invención, la albúmina es albúmina sérica bovina.
En una realización preferida de la invención, la proteína de unión no específica se trata para eliminar ácidos grasos de sus cavidades hidrófobas. La ausencia de los ácidos grasos permite un complejo más estable entre el tacrolimús y la cavidad hidrófoba. En realizaciones especialmente preferidas de la invención, la proteína es esencialmente C1glicoproteína ácida o albúmina sérica bovina libre de ácidos grasos. Esencialmente la... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Composición adecuada para su uso como patrón en un ensayo, que comprende:
una disolución que tiene una cantidad conocida de tacrolimús y una proteína no específica para tacrolimús y que puede formar un complejo soluble con el tacrolimús, estando la proteína libre en al menos el 95% de ácidos grasos y estando la razón de proteína:tacrolimús en el intervalo de 25000:1 a 1000:1 basado en el peso.
2. Composición adecuada para su uso como patrón en un ensayo, que comprende:
una disolución que tiene una cantidad conocida de tacrolimús y una proteína no específica para tacrolimús y que puede formar un complejo soluble con el tacrolimús, en la que la proteína está libre en al menos el 95% de ácidos grasos y la razón de proteína:tacrolimús está en el intervalo de 25000:1 a 1000:1 basado en el peso, estando la disolución libre de proteínas específicas para tacrolimús y libre de disolventes orgánicos.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la disolución comprende una disolución acuosa y el complejo es soluble en agua.
4. Composición según la reivindicación 1, en la que la disolución está libre de disolventes orgánicos, preferiblemente disolventes de alcanol.
5. Composición según la reivindicación 2, en la que los disolventes orgánicos son disolventes de alcanol, preferiblemente metanol.
6. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la disolución está libre de proteínas que pueden unirse específicamente a tacrolimús.
7. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la proteína comprende albúmina, preferiblemente albúmina sérica bovina libre de ácidos grasos.
8. Composición según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además al menos un elemento del grupo que consiste en
- un hemolizado
- un emulsionante, y
- un marcador que puede formar un complejo con un anticuerpo y adecuado para producir una señal detectable.
9. Método para su uso en un ensayo para tacrolimús, que comprende:
proporcionar una disolución patrón que incluye una cantidad conocida de tacrolimús y una proteína que puede formar un complejo soluble en agua con el tacrolimús, estando la proteína libre en al menos el 95% de ácidos grasos y estando la razón de proteína:tacrolimús en el intervalo de 25000:1 a 1000:1 basado en el peso; y
realizar un ensayo con la disolución patrón para determinar una medida que corresponde a la cantidad conocida de tacrolimús.
10. Método para su uso en un ensayo para tacrolimús, que comprende:
proporcionar una disolución patrón que incluye una cantidad conocida de tacrolimús y una proteína que puede formar un complejo soluble en agua con el tacrolimús, en la que la proteína está libre en al menos el 95% de ácidos grasos y la razón de proteína:tacrolimús está en el intervalo de 25.000:1 a 1000:1 basado en el peso, estando la disolución libre de proteínas específicas para tacrolimús y libre de disolventes orgánicos;
realizar un ensayo con la disolución patrón para determinar una medida que corresponde a la cantidad conocida de tacrolimús.
11. Método según la reivindicación 9 ó 10, en el que la disolución patrón incluye además un emulsionante y/o un hemolizado.
12. Método según la reivindicación 9 ó 10, en el que la proteína comprende albúmina sérica bovina libre de ácidos grasos.
13. Método según la reivindicación 10, en el que los disolventes orgánicos son disolventes de alcanol. 5
14. Composición o método según la reivindicación 1, 2, 9 ó 10, en la/el que la razón de proteína no específica con respecto a tacrolimús es de al menos 2000:1 basado en el peso.
15. Composición o método según la reivindicación 1, 2, 9 ó 10, en la/el que la razón de proteína no específica 10 con respecto a tacrolimús es de al menos 5000:1 basado en el peso.
16. Composición o método según la reivindicación 1, 2, 9 ó 10, en la/el que la razón de proteína no específica con respecto a tacrolimús es de al menos 10000:1 basado en el peso.
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