OXAZOL, DERIVADOS DE TETRACICLINAS.

La presente invención se refiere a procedimientos novedosos para la producción de nuevos derivados oxazol de tetraciclinas que son útiles como agentes antibióticos y exhiben actividad antibacteriana contra un amplio espectro de organismos, incluyendo organismos que son resistentes a las tetraciclinas y otros antibióticos. Antecedentes de la invención Desde 1947 se ha sintetizado y descrito una variedad de antibióticos tetraciclina para el tratamiento de enfermedades infecciosas en el hombre y los animales. Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas mediante la unión a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano impidiendo la unión de aminoacil ARN (Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 78, 317-392, Springer-Verlag, 1985). Ha aparecido resistencia a las tetraciclinas en numerosos microorganismos clínicamente importantes lo que limita la utilidad de estos antibióticos. Existen dos mecanismos principales de resistencia bacteriana a las tetraciclinas: a) flujo de salida dependiente de energía de los antibióticos mediado por proteínas localizadas en la membrana citoplasmática lo cual impide la acumulación intracelular de tetraciclina (S. B. Levy, et al., Antimicrob. Agents Chemotherapy 33, 1373-1374 (1989); y b) protección ribosomal mediada por una proteína citoplasmática que interacciona con el ribosoma de modo tal que la tetraciclina ya no se une o inhibe la síntesis de proteínas (A. A. Salyers, B. S. Speers and N. B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4:151-156, 1990). El mecanismo de resistencia por flujo de salida está codificado por determinantes de resistencia llamados tetA-tetL. Estos son comunes en muchas bacterias Gram-negativas (genes de resistencia Clase A-E), como Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus y Aeromonas, y en bacterias Gram-positivas (genes de resistencia Clase K y L), como Staphylococcus, Bacillus y Streptococcus. El mecanismo de resistencia por protección ribosomal está codificado por determinantes de resistencia llamados TetM, N y O, y es común en Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilus y Mycoplasma (A. A. Salyers, B. S. Speers and N. B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4:151-156 1990). Un compuesto de tetraciclina particularmente útil es 7-(dimetilamino)-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, conocido como minociclina (ver Patente de EE.UU. Núm. 3.148.212, Patente de EE.UU. Núm. RE 26.253 y Patente de EE.UU. Núm. 3.226.436 tratadas a continuación). Sin embargo, las cepas que portan el mecanismo tetB (flujo de salida en bacterias gram-negativas), pero no tetK (flujo de salida en Staphylococcus) son resistentes a minociclina. Además, las cepas que portan tetM (protección ribosomal) son resistentes a minociclina. La presente invención describe la síntesis de nuevos compuestos de tetraciclina que demuestran actividad significativa in vitro e in vivo contra cepas susceptibles a tetraciclina y minociclina y algunas cepas resistentes a tetraciclina y minociclina, es decir, aquellos que portan determinantes de resistencia tetM (protección ribosomal). Duggar, Patente de EE.UU. Núm. 2.482.055, desvela la preparación de Aureomicina.RTM. por fermentación que tiene actividad antibacteriana. Growich et al., Patente de EE.UU. Núm. 3.007.965, desvela mejoras en la preparación por fermentación. Beereboom et al., Patente de EE.UU. Núm. 3.043.875 desvela derivados de tetraciclina. Boothe et al., Patente de EE.UU. Núm. 3.148.212, reeditada como Patente de EE.UU. Núm. RE 26.253, y Petisi et al., Patente de EE.UU. Núm. 3.226.436, desvelan derivados de tetraciclina que son útiles para tratar infecciones bacterianas. Blackwood et al., Patente de EE.UU. Núm. 3.200.149 desvela derivados de tetraciclina que poseen actividad microbiológica. Petisi et al., Patente de EE.UU. Núm. 3.338.963 desvela compuestos de tetraciclina que tienen actividad antibacteriana de amplio espectro. Bitha et al., Patente de EE.UU. Núm. 3.341.585 desvela compuestos de tetraciclina que tienen actividad antibacteriana de amplio espectro. Shu, Patente de EE.UU. Núm. 3.360.557 desvela 9-hidroxitetraciclinas que se ha encontrado que poseen actividad antibacteriana. Zambrano, Patente de EE.UU. Núm. 3.360.561 describe un procedimiento para la preparación de 9-nitrotetraciclinas. Martell et al., Patente de EE.UU. Núm. 3.518.306 divulga tetraciclinas que poseen actividad antibacteriana in vivo. En la Patente de EE.UU. Núm. 5.021.407 se desvela un procedimiento para superar la resistencia de bacterias resistentes a tetraciclina. El procedimiento comprende la utilización de un compuesto agente de bloqueo junto con un antibiótico tipo tetraciclina. Esta patente no desvela nuevos compuestos de tetraciclina que tengan en sí mismos actividad contra microorganismos resistentes. En la Patente de EE.UU. Núm. 5494903 se describen 7-sustituido-9sustituido amino-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas que tienen actividad antibacteriana de amplio espectro. En resumen, ninguna de las patentes anteriores enseña o sugiere los compuestos novedosos de esta solicitud. Además, ninguna de las patentes anteriores enseña o sugiere nuevos compuestos de tetraciclina de la invención que tienen actividad contra cepas resistentes a tetraciclina y minociclina, así como cepas que normalmente son susceptibles a tetraciclinas. Sumario de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 a continuación. 2   Definiciones El término alquilo como un grupo o parte de un grupo significa un resto alquilo lineal o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono que puede ser sustituido independientemente en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, amino, ciano, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo sustituido en forma opcional, fenilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, N-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, NH-(alquilo de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo sustituido en forma opcional y heterociclilo de 3 a 8 átomos en el anillo. En algunas realizaciones de la invención alquilo es un resto de 1 a 6 átomos de carbono. En otras realizaciones de la invención alquilo es un resto de 1 a 3 átomos de carbono. En otras realizaciones alquilo está sustituido por heterociclilo de 4 a 7 miembros en el anillo (por ejemplo, pirrolidinilo). El término alquenilo significa una cadena de carbono lineal o ramificada de 2 a 12 átomos de carbono que tiene al menos un sitio de insaturación sustituido independientemente en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo arilo sustituido en forma opcional fenilo, heteroarilo, halógeno, amino, ciano, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxilo y alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono. El término vinilo significa un resto CH2=CH-. Como se usa en la presente memoria el término alcoxi como un grupo o parte de un grupo se refiere a alquilo-O- en el que alquilo es el definido anteriormente. Como se usa en la presente memoria el término arilo como grupo o como parte de un grupo, por ejemplo, aralquilo, aroílo, significa un resto aromático que tiene 6, 10 o 14 átomos de carbono preferentemente 6 a 10 átomos de carbono, que pueden ser sustituidos en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, alquenilo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo metilendioxi, y fenilo. En particular, arilo es fenilo o naftilo sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes. Fenilo sustituido en forma opcional puede ser el resto El término aralquilo como se usa en la presente memoria, de 7 a 16 átomos de carbono significa un alquilo sustituido con un grupo arilo en el que el grupo arilo y alquilo son los definidos anteriormente. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo incluyen bencilo y fenetilo y similares. Fenilo como se usa en la presente memoria se refiere a un anillo aromático de carbono de 6 miembros. Como se usa en la presente memoria el término alquinilo incluye restos de cadena lineal y ramificada que contienen 2 a 12 átomos de carbono que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de halógeno, amino, ciano, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxilo y alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria el término halógeno o halo significa F, Cl, Br o I. Como se usa en la presente memoria el término cicloalquilo significa un anillo monocíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo de ejemplo incluyen entre otros a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una realización de la invención cicloalquilo es un resto de 5 o 6 átomos de carbono.... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en la que: X se selecciona de hidrógeno, amino, NR 11 R 12 , alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido en forma opcional, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono sustituido en forma opcional, vinilo sustituido en forma opcional, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono sustituido en forma opcional y halógeno; R 1 y R 2 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R 1 y R 2 cuando se toman en forma opcional junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros; R 11 y R 12 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R 11 y R 12 cuando se toman en forma opcional junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros; Y se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido en forma opcional, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono sustituido en forma opcional, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono sustituido en forma opcional, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono sustituido en forma opcional y halógeno; que comprende uno de los siguientes: i) hidrolizar una amina sustituida de fórmula: en la que las variables son las definidas anteriormente, con ácido para dar un compuesto de fórmula 47   y si se desea convertir el producto en una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico; o (ii) hacer reaccionar un compuesto de cloro de fórmula: en la que las variables son las definidas anteriormente, con ácido para dar una 9-(2clorometilcarbonilamino)sustituido-6-desmetil-6-desoxitetraciclina de fórmula en la que las variables son las definidas anteriormente, seguido por hacer reeaccionar 9-(2-clorometilcarbonilamino)sustituido-6-desmetil-6-desoxitetraciclina con una amina R 1 R 2 NH para dar el compuesto de fórmula en la que las variables son las definidas anteriormente, y aislar el compuesto o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 2. El procedimiento (ii) de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X es N(CH3)2. 3. El procedimiento (ii) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que la amina R 1 R 2 NH es t-butil amina. 4. El procedimiento (ii) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que se prepara [4S- (4,4a,5a,12a)]-4,7-bis(dimetilamino)-9-[2-(1,1-dimetiletilamino)acetilamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida o una sal de la misma aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 5. El procedimiento según la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula 48   en la que las variables son las definidas en la reivindicación 1, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de cloro de fórmula en la que las variables son las definidas anteriormente, con una amina R 1 R 2 NH en la que R 1 y R 2 son los definidos en la reivindicación 1. 6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el compuesto de fórmula se prepara mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar una 7-(sustituido)-8-(sustituido)-9amino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina correspondiente de fórmula 49   o una sal de la misma aceptable desde el punto de vista farmacéutico, con 2-clorotrimetoxietano en un disolvente aprótico para dar el compuesto de cloro de fórmula 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 en el que el disolvente aprótico es N,N-dimetilformamida.