Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de telmisartán en la preparación de unmedicamento para prevenir,

retardar, ralentizar, parar o tratar: dislipidemias asociadas conácidos grasos libres elevados, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, elevado colesterol (LDL)lipoproteína de baja densidad, elevado colesterol (VLDL) lipoproteína de muy baja densidad,elevado colesterol (IDL) lipoproteína de densidad intermedia, o reducido colesterol (HDL)lipoproteína de alta densidad.

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CAMPO DE LA INVENCION

Esta invención concierne al campo de prevención y tratamiento de dislipidemias. Específicamente, esta invención concierne al uso de un compuesto que aumentan tanto la actividad de receptores activados por proliferador peroxisomal (PPARs) como la actividad de bloqueo/antagonismo de los receptores de angiotensina II tipo 1 (en concreto, telmisartan) . Más específicamente, esta invención concierne a usos clínicos nuevos de un bloqueador del receptor de angiotensina II tipo 1 (ARBs) los cuales pueden aumentar la actividad de los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPARs) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPARs) son miembros de la superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligandos. Tres subtipos de PPARs han sido clonados del ratón y el humano: es decir, PPARa, PPARy, and PPARo. Los PPARs son importantes reguladores del metabolismo de carbohidratos y lípidos, del crecimiento y diferenciación de células, de la transición del fenotipo, apoptosis, neovascularización, inmunoregularización y la respuesta inflamatoria. Los compuestos que activan los PPARs son útiles en el tratamiento y prevención de una variedad de desórdenes clínicos incluyendo, pero no limitándose al síndrome metabólico, obesidad, prediabetes, diabetes tipo 2 y otros síndromes con resistencia a la insulina, hipertensión, ateroesclerosis, dislipidemia, enfermedades inflamatorias de la piel como la psoriasis, enfermedad de inflamación del intestino y enfermedades de inflamación neurodegenerativas como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer. El síndrome metabólico al que nos referimos en la presente solicitud incluye el síndrome metabólico como se define ya sea por la Organización Mundial de Salud (OMS) o el Programa Nacional de Educación del Colesterol (NCEP*) (Zimmet P, et al. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature. (2001) 414:0782-7; Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med. (1998) 15:0539-53; Executive Summar y of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III) . JAMA (2001) 285:02486-97, ) . Ejemplos de compuestos conocidos que pueden activar los PPARs incluyen las tiazolidinedionas (ej. rosiglitazona, pioglitazona, MK 767 (KRP-297) , MCC-555, R-483, CS-011, NC2100, DRF-2189, PAT-5A, NIP-221, netoglitazona, balaglitazona, rivoglitazona) que activan principalmente los PPARgamma o PPAR gamma y PPAR alfa y las no tiazolidinedionas que pueden activar cualquier combinación de PPAR gamma, PPAR alfa y PPAR delta (ej. JTT-501, LSN862, DRF 4832, LM 4156, LY 510929, LY 519818, TY 51501, X 334) , algunos derivados a base de tirosina (ej. GW1929, GW7845) , derivados a base de ácido fenilacético, derivados a base de ácido fenoxazina fenil propanoico (ej. DRF 2725, DRF 2189) derivados a base de ácido cinámico y dihidrocinámico (ej. tesaglitazar (AZ 242) y 3 –Fenyl-7-propilbenzisoxazoles (Adams AD, et al. Bioorg Med Chem Lett. (2003) 13:931-5) , que pueden activar los PPAR gamma en combinación con PPAR alfa o PPAR delta, o ambos, PPAR alfa y PPAR delta. Aunque existen disponibles compuestos que pueden primariamente activar a los PPAR alfa solamente o a los PPAR delta solamente, es común que tales compuestos también causen al menos cierto grado de activación de los PPAR gamma.

Aunque fármacos que activan los PPAR gamma han demostrado ser útiles para la prevención y tratamiento de la diabetes tipo 2 y una variedad de otros trastornos, los agentes actualmente disponibles causan efectos adversos o agravan ciertos trastornos que pueden limitar la utilidad clínica y la seguridad de estos ligandos. Algunos de los principales efectos secundarios limitantes o trastornos que pueden ser provocados o agravados tanto por los compuestos de tiazolidinediona como por los compuestos sin tiazolidinadiona que activan los PPARs gamma, ya sea solos o en combinación con otros PPARs son: retención de fluidos, edema periférico, edema pulmonar e insuficiencia cardiaca congestiva. Tanto la rosiglitazona como la pioglitazona han recibido la aprobación reglamentaria para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en muchos países incluyendo a los Estados Unidos y en toda la Comunidad Europea. La vasta experiencia acumulada con el uso de estos fármacos internacionalmente ha puesto de manifiesto que las s tiazolidinedionas pueden causar retención de fluidos, lo cual exacerba o conduce al edema y/o a la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) . Los pacientes con edema en estado activo son propensos a efectos adversos cuando están bajo terapia con tiazolidinediona, y especialmente si está combinada con la administración de insulina, consistente en hasta un 16% de los pacientes del último grupo. Este es potencialmente un grave problema, considerando que entre los pacientes con diabetes tipo 2 con posibilidades de ser tratados con tiazolidinedionas u otros agonistas sin tiazolidinediona, un porciento significativo tiene ICC o tiene un alto riesgo de desarrollar ICC debido a sus altos perfiles de riesgo cardiovascular. La retención de fluidos causada por activadores de los PPARs, puede no sólo causar expansión de volumen y edema periférico, sino también puede inducir o agravar las enfermedades con peligro para la vida tales como la ICC y el edema pulmonar. Por lo tanto, hay un interés considerable en identificar y usar los activadores de los PPARs gamma que no causan una retención de fluidos sustancial y por consiguiente, no incrementan el riesgo de edema y/o de insuficiencia cardiaca congestiva. La presente invención se refiere al sorprendente descubrimiento de que ciertos ARBs pueden aumentar la actividad de los PPAR gamma y pueden ser usados para tratar o prevenir la diabetes tipo 2, el síndrome metabólico y otros trastornos que responden a los activadores de los PPARs o a la activación de los PPARs, sin elevar el riesgo de retención de fluidos, edema periférico, edema pulmonar o insuficiencia cardiaca congestiva. Aunque estudios previos han mostrado que el riesgo para la diabetes tipo 2 en los pacientes a quienes se les administran ARBs es inferior a los de pacientes a los cuales se les suministra otras fármacos antihipertensivas, no se podía haber predicho que ciertos ARBs podían ser usados para prevenir o tratar la diabetes tipo 2, el síndrome metabólico u otros desórdenes susceptibles a los ligandos PPARs. No ha estado claro si los ARBs realmente disminuyen el riesgo de diabetes o si las fármacos con los cuales ellos estaban siendo comparados incrementan el riesgo de diabetes. Por ejemplo, los niveles de riesgo de diabetes más bajos reportados en pacientes a los que se les administran los ARBs versus beta bloqueadores o diuréticos tiazidicos se debieron al hecho de que los beta bloqueadores y los diuréticos tiazidicos, agravan la resistencia a la insulina y por lo tanto, los resultados de los estudios clínicos al comparar los ARBs con otros agentes no pueden ser usados para predecir si los ARBs pueden ser utilizados para prevenir o tratar la diabetes u otros trastornos sensibles a los activadores de los PPARs gamma.

Varios estudios han investigado los efectos de los ARBs sobre la homeostasis de la glucosa, pero los resultados son incompatibles y controversiales (para revisar sobre este tema ver. Bemobich E, et al. Drugs (Fármacos) (2002) 62:1295-1314) . No hay datos disponibles que demuestren de manera consistente que los ARBs aumentan la sensibilidad a la insulina, atenúan la resistencia a la insulina o que pueden ser usados para tratar o prevenir la diabetes tipo 2, el síndrome metabólicio y otros síndromes de resistencia a la insulina. Opiniones de expertos expresadas en la literatura médica y científica mantienen que los fármacos que bloquean los receptores de angiotensina II tipo 1 (ABs) (también conocidas como ¨sartanes¨ son ¨metabólicamente neutrales¨ (Epstein M. Antagonistas de los Receptores de Angiotensinas II Angiotensinas: Estado Actual. En: Antagonistas de Receptores de Angiotensina II Epstein M and Brunner HR (eds) , Hanley & Belfus, Inc., Philadelphia, (2002) pp 257-261) . Por ejemplo el ARB losartán tienen un efecto neutral sobre el metabolismo de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y las concentraciones de suero en pacientes con hipertensión moderada (Bernobich E, et al. Drugs (2002) 62:1295-1314) y en estudios clínicos con pacientes diabéticos, el candesartán no altera... [Seguir leyendo]

1. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de telmisartán en la preparación de un medicamento para prevenir, retardar, ralentizar, parar o tratar: dislipidemias asociadas con ácidos grasos libres elevados, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, elevado colesterol (LDL)

lipoproteína de baja densidad, elevado colesterol (VLDL) lipoproteína de muy baja densidad, elevado colesterol (IDL) lipoproteína de densidad intermedia, o reducido colesterol (HDL) lipoproteína de alta densidad.

2. El uso según la reivindicación 1, donde el medicamento es para administración oral.

3. El uso según la reivindicación 2, donde la dosis total eficaz diaria administra oralmente se selecciona del intervalo desde 20 mg hasta 1000 mg.

4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la dislipidemia está15 asociada con elevado colesterol LDL.

5. Telmisartán para uso en medicina para prevenir, retardar, ralentizar, parar o tratar: dislipidemias asociadas con ácidos grasos libres elevados, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, elevado colesterol (LDL) lipoproteína de baja densidad, elevado colesterol (VLDL) lipoproteína de muy baja densidad, elevado colesterol (IDL) lipoproteína de densidad intermedia, o reducido colesterol (HDL) lipoproteína de alta densidad, en donde el telmisartán est´ña en una cantidad terapéuticamente eficaz.